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1说明和使用

1.1转移的湿的非小细胞肺癌

Gavreto用于治疗成人转移患者 湿的 美国食品和药物管理局(FDA)批准的检测发现的融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。

1.2 湿的融合阳性甲状腺癌

Gavreto用于治疗12岁及以上晚期或转移的成人和儿童患者 湿的 需要全身治疗的融合阳性甲状腺癌和放射性碘难以治疗的人(如果放射性碘是适当的)。

这一指示是根据总体答复率和答复期限在快速核准下核准的 [参见 临床研究(14.2) ] .此指征的持续批准可能取决于在确认性试验中对临床效益的核实和说明。

2剂量和管理

2.1病人选择

根据患者的情况选择接受加夫雷托治疗的患者。 湿的 基因融合(NSCLC或甲状腺癌) [参见 临床研究(14) ] .

食物及卫生局认可的测试资料 湿的 基因融合(NSCLC)可在http://www.fda.gov/伙伴诊断。

一项fda认可的检测 湿的 目前没有基因融合(甲状腺癌)。

2.2推荐剂量

建议的加夫雷托剂量为每天空腹一次口服400毫克(服用加夫雷托之前至少2小时和之后至少1小时不进食)。 ) [see 临床药理学(12.3) ] .继续治疗,直到疾病进展或无法接受的毒性。

如果错过了加夫雷托的剂量,可以在同一天尽快服用。第二天恢复加夫雷托的日常剂量计划。

如果在Gavreto之后出现呕吐,不要服用额外的剂量,但要按计划继续服用下一次剂量。

2.3改变不良反应的剂量

针对不良反应的推荐剂量减少和剂量调整载于 表1 和 表2 .

表1:加夫雷托不良反应建议剂量减少量

对于不能忍受每天口服100毫克的患者,应永久停止使用加夫雷托。

针对不良反应建议的剂量修改请参阅 表2 .

表2:加夫雷托不良反应的推荐剂量修改

*国家癌症研究所分类的不良反应:不良事件通用术语标准4.03版

2.4剂量用于Cyp3A和/或P糖蛋白抑制剂的修饰

避免与下列任何一方共同管理加夫雷托:

• 强Cyp3A抑制剂
• 中度cyp3A抑制剂
• p-gp抑制剂
• 结合p-gp和强Cyp3A抑制剂
• p-gp和中度Cyp3A抑制剂

如不能避免与上述任何一种抑制剂共服,可按 表3 .在抑制剂停止使用3至5个消除半衰期后,按启动抑制剂之前的剂量恢复Gavreto [参见 药物相互作用(7.1) , 临床药理学(12.3) ] .

表3:加夫雷托联合使用Cyp3A和/或p-gp抑制剂的推荐剂量修改

2.5剂量修改用于CP3Aa电感器

避免与下列任何一方共同管理加夫雷托:

• 强Cyp3A诱导器
• 温和的cyp3A诱导器

如无法避免与以上任何一种诱导剂合用,可按 表4 从加夫雷托与诱导者共同管理的第7天开始。诱导剂停止使用至少14天后,按启动诱导剂前的剂量恢复加夫雷托。 [参见 药物相互作用(7.1) , 临床药理学(12.3) ] .

表4:建议加夫雷托与CP3AA诱导剂联合用药的剂量调整

3个剂量形式和长处

胶囊:100毫克,浅蓝色,不透明,硬羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊,在胶囊壳体上印上"蓝-667",在胶囊壳盖上印上"100毫克"。

4禁忌症

什么都没有。

5项警告和预防措施

5.1间质性肺病/肺炎

严重的、危及生命的和致命的间质性肺疾病(ILD)/肺炎可发生在加夫雷托患者身上。在接受Gavreto治疗的患者中,有12%的患者发生肺炎,其中3.3%为3-4级,0.2%为致命反应。

肺症状监测,显示为ILD/肺炎。如病人出现急性或恶化的呼吸系统症状,有可能显示为急性或恶化的呼吸系统疾病,应立即进行检查。,呼吸困难,咳嗽,发烧。根据证实的ILD的严重程度,停止、减少剂量或永久停止加夫雷托 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

5.2高血压

35%的患者出现高血压,包括18%的3级高血压患者 [参见 不良反应(6.1) ] .总的来说,8%的高血压患者的剂量中断,4.8%的患者的剂量降低。治疗性突发性高血压最常用的药物是抗高血压药物。

不要在高血压失控患者中启动加夫雷托。在启动Gavreto之前,优化血压。在一周后监测血压,至少每月后,并按临床指示进行监测。启动或调整适当的抗高血压治疗。根据严重程度,停止、减少剂量或永久停止加夫雷托 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

5.3肝血症

有1.5%的加夫雷托患者出现严重的肝不良反应。包括3级或4级在内的49%患者的AST上升,7%的患者的AST上升,37%的患者的AST上升,包括3级或4级患者的AST上升,4.8%的患者的AST上升 [参见 不良反应(6.1) ]. 增加AST的中位数开始时间为15天(范围:5天至2.5年),增加的ALT为24天(范围:7天至3.7年)。

在启动Gavreto之前,监测AST和ALT,在前3个月中每两周监测一次,然后按临床指示每月监测一次。根据严重程度扣留、减少剂量或永久停止加夫雷托 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

5.4出血事件

严重的,包括致命的,出血的事件可以发生在加夫雷托。在接受Gavreto治疗的患者中,4.1%的患者(包括一名死亡性出血患者)发生T3级出血事件。

在严重或危及生命的大出血患者中永久停止Gavreto [参见 剂量和管理(2.3) ].

5.5肿瘤分解综合征

甲状腺髓质癌接受加夫雷托治疗时,已报告肿瘤溶化综合征(TLS)病例。 [参见 不良反应(6.1) ] .如果患者有快速生长的肿瘤、高肿瘤负担、肾功能障碍或脱水,他们可能面临TLS风险。密切监测有危险的患者,考虑适当的预防措施,包括水化,并按照临床指示进行治疗。

5.6伤口愈合受损风险

在接受抑制血管内皮生长因子信号通路的药物治疗的患者中,可能会出现损伤伤口愈合的情况。因此,加夫雷托有可能对伤口愈合产生不利影响。

在选择性手术前至少5天内停止加夫雷托。在大手术后至少两周内不给药,直到伤口愈合。在解决伤口愈合并发症后,没有建立安全恢复加夫雷托。

5.7胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制,加夫雷托可以造成胎儿伤害时,给孕妇。口头管理 普雷塞替尼 在人体每天接触400毫克的临床剂量下,在人体接触下,怀孕的大鼠在器官发生期间会产生畸形和胚胎。

告知孕妇胎儿的潜在危险。建议女性生殖潜能使用有效的非激素避孕药治疗期间和最后一次剂量后两周。建议与女性伴侣有生殖潜能的男性在接受Gavreto治疗期间和最后一次注射后一周内使用有效避孕药具 [参见 特定人群中的使用(8.1) , 8.3) ] .

6不良反应

在标签的其他地方描述了下列临床上的重大不良反应:

• 间质性肺病/肺炎 [参见 警告和预防措施(5.1) ]
• 高血压 [参见 警告和预防措施(5.2) ]
• 肝毒性 [参见 警告和预防措施(5.3) ]
• 出血事件 [参见 警告和预防措施(5.4) ]
• 肿瘤溶解综合征 [参见 警告和预防措施(5.5) ]
• 伤口愈合受损的风险 [参见 警告和预防措施(5.6) ]
• 胎儿毒性 [参见 警告和预防措施(5.7) ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,药物临床试验中观察到的不良反应率无法直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较,而且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

警告和预防措施中的集合安全人群反映了在箭头中540名患者每天口服一次的400毫克的Gavreto作为单一制剂的暴露情况 [参见 临床研究(14) ].在540名接受Gavreto治疗的患者中,71%的人暴露在6个月或更长的时间内,57%的人暴露在超过一年的时间内。最常见的不良反应是肌肉骨骼疼痛、便秘、高血压、腹泻、疲劳、水肿、发热和咳嗽.最常见的3-4级实验室异常为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、磷酸盐减少、白细胞减少、钠减少、天冬氨酸氨基转移酶增加、丙氨酸氨基转移酶增加、钙减少(纠正)、血小板减少、碱性磷酸酶增加、钾增加、钾减少和胆红素增加。

湿的非小细胞肺癌

对281例转染期间转移重新排列的患者进行了安全性评价,并以每天口服400毫克为单一药物( 湿的 非小细胞肺癌(NSCLC) [参见 临床研究(14.1) ]. 在281名接受Gavreto治疗的患者中,72%的人暴露在6个月或更长的时间内,56%的人暴露在超过1年的时间内。

中位年龄为60岁(范围:26至87岁);54%为女性,46%为白人,46%为亚裔,4%为西班牙裔/拉美裔。

65%的患者出现严重的不良反应。最常发生的严重不良反应(在2%的患者中)是肺炎、贫血、肺炎、发烧、脓毒症、尿路感染、冠状病毒感染、胸腔积液、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、肺栓塞和癫痫。有7%的患者发生了致命的不良反应;有1例患者发生了致命的不良反应,包括肺炎(n=8)、脓毒症(n=3)和柯维德(n=3)。

由于不良反应导致的永久性中断发生在20%的接受加夫雷托治疗的患者身上。导致永久性中断的不良反应,发生在超过2%的患者中,包括肺炎(3.2%)和肺炎(2.8%)。

由于不良反应导致的剂量中断在73%的患者中发生。不良反应需要的剂量中断的患者中包括贫血,肺炎,肺炎,中性粒细胞减少,高血压,血肌酸磷酸激酶升高,疲劳,热病。天冬氨酸转氨酶(AST)增加,丙氨酸转氨酶(ALT)增加,冠状病毒感染,腹泻,低磷血症,肌肉骨骼疼痛,血小板减少,呼吸困难,出血,白细胞减少,淋巴减少,水肿,败血症和呕吐。

由于不良反应而减少的剂量在51%的患者中出现。需要减少剂量的不良反应包括贫血,中性粒细胞减少,肺炎,血肌酸磷酸激酶增多,白细胞减少,高血压,疲劳,肺炎和淋巴细胞减少。

表5 总结了NSCLC患者的不良反应。

表5:RET融合阳性NSCLC患者的不良反应(大于15%)。

*包括首选术语:水肿、肿胀面部、周围肿胀、全身水肿、周围水肿、面部水肿、眶周水肿、眼睑水肿、肿胀、局部水肿

†包括首选术语:疲劳、无力

‡包括首选术语:肌痛、关节痛、四肢痛、颈部痛、肌肉骨骼痛、背痛、肌肉骨骼胸痛、骨痛、肌肉骨骼僵硬

§包括首选术语:高血压、血压升高

¶包括首选术语:咳嗽、有效性咳嗽、上呼吸道咳嗽综合征

#包括首选术语:肺炎、肺孢子虫肺炎、肺炎巨细胞病毒性肺炎、非典型肺炎、肺部感染、肺炎细菌性肺炎、肺炎嗜血杆菌、肺炎流行病、肺炎链球菌性肺炎、肺炎病毒性肺炎、肺炎假性肺炎

Þ包括首选术语:障碍、年龄障碍

包括首选术语:头痛、紧张性头痛

à包括首选术语:皮疹、斑疹、针状皮炎、红斑、全身皮疹、丘疹、斑疹、红斑皮疹

15%患者的临床相关不良反应包括肺炎(14%)、呕吐(14%)、腹痛(14%)和口腔炎(6%)。

表6 总结了箭头中的实验室异常。

表6:选择RET融合阳性NSCLC患者从基线恶化的实验室异常(大于20%)。

有20%的患者在接受Gavreto治疗时,出现了临床相关的实验室异常,包括镁含量增加(14%)。

湿的 -甲状腺癌改变

在138例患者中,作为单一药物,在每天口服400毫克的情况下,评价Gavreto的安全性。 湿的 -箭头中的甲状腺癌改变(包括19例RET融合阳性甲状腺癌) [参见 临床研究(14.2) )]. 在138名接受Gavreto治疗的患者中,68%的人暴露在6个月或更长的时间内,40%的人暴露在超过一年的时间内。

中位年龄为59岁(范围:18至83岁);36%为女性,74%为白人,17%为亚裔,6%为西班牙裔/拉美裔。

39%的患者出现严重的不良反应。最常发生的严重不良反应(在2%的患者中)是肺炎、肺炎、尿路感染、发热、疲劳、腹泻、眩晕、贫血、低钠血症和腹水。有2.2%的患者发生了致命的不良反应,其中包括肺炎(n=2)。

由于不良反应导致的永久性中断发生在9%的接受Gavreto治疗的患者身上。造成永久性中断的不良反应包括疲劳、肺炎和贫血.

由于不良反应导致的剂量中断发生在67%的患者中。需要停药的不良反应包括中性粒细胞减少、高血压、腹泻、疲劳、肺炎、贫血、血肌酸磷酸激酶升高、肺炎、泌尿系感染、肌肉骨骼疼痛、呕吐、发热、AST升高、呼吸困难、低钙血症、咳嗽、血小板减少、腹痛、血肌酐升高、眩晕、头痛、淋巴细胞计数降低、口炎,以及晕厥。

由于不良反应导致的剂量降低,44%的患者接受了加夫雷托治疗。不良反应,需要减少剂量的患者中包括中性粒细胞减少,贫血,高血压,增加血肌酸磷酸激酶,减少淋巴细胞计数,肺炎,疲劳和血小板减少症。

表7 总结了在美国 湿的 -箭状甲状腺癌患者。

表7:用箭头治疗的甲状腺癌患者的不良反应(大于15%)

*肌肉骨骼疼痛包括关节痛、关节炎、背痛、骨痛、肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼僵硬、肌痛、颈部疼痛、非心脏性胸痛、四肢疼痛、脊椎疼痛

†只包括三级不良反应

‡腹泻包括结肠炎、腹泻

§腹部疼痛包括腹部不适、腹部疼痛、腹部疼痛、腹部压痛、腹部不适

¶口腔炎包括黏膜炎症、口腔炎、舌溃疡

#疲劳包括乏力、疲劳

Þ水肿包括眼睑水肿、面部水肿、周围水肿、眶周水肿

咳嗽包括咳嗽、生产性咳嗽、上呼吸道咳嗽综合征

à呼吸困难包括呼吸困难、运动性呼吸困难

è头痛,偏头痛

ð周围神经病包括感觉迟钝、感觉过敏、感觉减退、神经痛、周围神经病、感觉异常、周围感觉神经病、多神经病

ø头昏眼花包括眩晕、眩晕姿势、眩晕

ý包括年龄障碍、年龄障碍

£红斑包括皮炎、针状皮炎、湿疹、掌足底、红血球感觉障碍综合征、皮疹、红斑皮疹、黄斑皮疹、丘疹、脓疹、脓疹

15%的Gavreto患者的临床相关不良反应包括肿瘤分解综合征和肌酸磷酸激酶升高。

表8 总结了实验室中 湿的 -箭状甲状腺癌患者。

表8:选择在箭头中接受加夫雷托治疗的甲状腺癌患者从基线恶化的实验室异常(大于20%)

每个实验室参数的名称是根据可获得的基线和治疗后实验室值的患者人数确定的,这些患者从135人到138人不等。

接受Gavreto治疗的患者的临床相关实验室异常包括磷酸盐升高(40%)。

7个药物相互作用

7.1其他药物对加夫雷托的影响

强效或中度Cyp3A和/或p-gp抑制剂

与强或中度Cyp3A抑制剂和/或p-gp抑制剂同时使用会增加 普雷塞替尼 曝光 [ 临床药理学(12.3) ] ,这可能会增加与加夫雷托有关的不良反应的风险。避免与强力或中度Cyp3A和/或p-gp抑制剂联合服用加夫雷托。如果不能避免与上述任何一种抑制剂联合用药,则减少加夫雷托剂量。 [参见 剂量和管理(2.4) ].

强中CP3Aa诱导剂

同时使用强Cyp3A诱导器 普雷塞替尼 曝光 [参见 临床药理学(12.3) ] 会降低加夫雷托的疗效。避免与强或中Cyp3A诱导剂同时使用加夫雷托。如果无法避免强或中Cyp3A诱导剂与加夫雷托联合用药,则增加加夫雷托剂量 [参见 剂量和管理(2.5) ].

8特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机制,加夫雷托在给孕妇注射时会对胎儿造成伤害。 [参见 临床药理学(12.1) ]. 目前没有关于Gavreto在孕妇中用于通报药物相关风险的数据。口头管理 普雷塞替尼 在人体每天接触400毫克的人体后,孕妇在器官发生期间发生畸形和胚胎发育不良。 (见 数据 ). 告知孕妇胎儿的潜在危险。

在美国。一般人口中,在临床上确认的妊娠中,主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物数据

在胚胎胎儿发育研究中,一次每日口服 普雷塞替尼 在器官发生期间,怀孕的大鼠在注射后的剂量水平大于20毫克/千克时,会造成100%的损失(根据曲线下的面积,在临床剂量为400毫克的情况下,大约为人类接触量的1.8倍)。种植后损失也发生在10毫克/千克剂量水平上(根据400毫克的临床剂量,约为人体暴露的0.6%)。每日一次的口服 普雷塞替尼在剂量水平为1~5毫克/千克(临床剂量为400毫克时,约为人类奥耳浓度的0.2倍),导致内脏畸形和变异增加(肾和输尿管缺失或小,子宫角缺失,肾或睾丸畸形,主动脉后食管弓),骨骼畸形和变异(椎和肋骨异常,减少骨化)。

8.2哺乳

风险摘要

没有任何数据表明 普雷塞替尼 或其在母乳中的代谢物或其对母乳喂养的婴儿或对产奶的影响。由于母乳喂养的儿童可能会有严重的不良反应,建议妇女在接受加夫雷托治疗期间和最后一次注射后的一周内不要母乳喂养。

8.3具有生殖潜能的男女

根据动物数据,Gavreto在每天400毫克的临床剂量下,在人体接触以下的剂量会引起胚胎发育不良和畸形 [参见 特定人群中的使用(8.1) ].

怀孕测试

在启动Gavreto之前核实具有生殖潜能的女性的怀孕状况 [参见 特定人群中的使用(8.1) ].

避孕

在给孕妇注射时会对胎儿造成伤害 [参见 特定人群中的使用(8.1) ].

雌性的

建议具有生殖潜能的女性在接受Gavreto治疗期间和最后一次服用后两周内使用有效的非激素避孕方法。加夫雷托可能使激素避孕药无效。

雄性

建议有生育潜力的女性伴侣的男性在接受Gavreto治疗期间和最后一次注射后一周内使用有效的避孕药具。

不生育

根据在雄性和雌性大鼠生殖组织中的组织病理学研究结果,以及一项专门的繁殖研究,其中对两性动物进行治疗和交配,Gavreto可能损害繁殖能力。 [参见 非临床毒理学(13.5) ].

8.4小儿使用

Gavreto的安全性和有效性已经在12岁及以上的儿童患者中得到了证实。 湿的 融合阳性甲状腺癌。在这个年龄组中使用加夫雷托是有证据支持的,证据来自于对加夫雷托在成年人中的充分和控制良好的研究,以及额外的人群药物动力学数据,表明年龄和体重对药物动力学没有临床意义的影响。 普雷塞替尼 ………… 普雷塞替尼 在12岁及以上的成人和儿科患者之间是相似的, 湿的 融合阳性甲状腺癌在成人和儿科患者中是相当相似的,可以对成人患者的数据进行推断 [参见 不良反应(6.1) , 临床药理学(12.3) ,以及 临床研究(14.2) ].

Gavreto的安全性和有效性尚未确定 湿的 在12岁以下儿童患者中 湿的 融合阳性甲状腺癌。

动物毒性数据

在对非人类灵长类动物进行的为期4周的重复剂量毒理学研究中,在接触量与人类接触量相似的400毫克的临床剂量下,股骨的实体发育不良发生。大鼠在4周和13周的研究中都发现股骨和胸骨以及牙齿(切牙)异常(骨折、牙本质基质改变、成髓细胞/齿母细胞变性、坏死)的皮厚增加,其剂量与人类接触的400毫克的临床剂量相似。在为期13周的毒理学研究中没有评估恢复情况,但是在28天的大鼠研究中,股骨和切牙变性的增加并没有显示完全恢复的证据。

用开放的生长板监测青少年患者的生长板。根据任何生长板异常的严重程度和个人风险效益评估,考虑中断或终止治疗。

8.5老年人使用

在每天服用400毫克加夫雷托的540名箭头患者中,31%为65岁或65岁以上,7%为75岁及以上。

65岁或65岁以上及更年轻的患者在药物动力学(PK)、安全性或有效性方面没有总体差异。

8.6肝损伤

在中度肝损伤(总胆红素>1.5-3.0正常[UL]和任何天冬氨酸氨基转移酶[AST]上限)或严重肝损伤(总胆红素>3.8ul和任何AST)的患者中,还没有进行过Gavreto的研究。轻度肝损伤患者不需要调整剂量(总胆红素、AST&t;un或总胆红素&t;1至1.5倍以及任何AST) [参见 临床药理学(12.3) ].

11项说明

普雷塞替尼 是一种口服受体酪氨酸激酶抑制剂。化学名称 普雷塞替尼 是( 信息系统 )- N -(( S )-1-(6-(4-fluoro-1 H -吡唑-1-YL)-1-甲基-4-(4-甲基-6-(5-甲基-1) H -吡唑-3-亚胺-吡啶-2-甲基环己羧胺。分子式 普雷塞替尼 是C 27 H 32 元素网络 9 O 2 ,分子量为533.61克/摩尔。 普雷塞替尼 其结构如下:

的溶解度 普雷塞替尼 在水介质中,在PH值1.99至7.64之间的范围内,从0.880毫克/毫升降至0.001毫克/毫升,表明溶解度随着PH值的增加而降低。

加夫雷托( 普雷塞替尼 )用于口服含100毫克的羟基丙基甲基纤维素硬胶囊。 普雷塞替尼 .这些胶囊还含有不活性成分:

柠檬酸、羟基丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚糖化淀粉和碳酸氢钠。该胶囊壳由富达和C蓝#1(灿烂的蓝色FCF)、高丙胺和二氧化钛组成。白色油墨中含有丁醇、脱水醇、异丙醇、氢氧化钾、丙二醇、纯净水、虫胶、强氨溶液和二氧化钛。

12临床药理学

12.1行动机制

普雷塞替尼 是一种野生型的激酶抑制剂 湿的 以及致癌的 湿的 融合(CCCD-6-Ret)和突变( 湿的 V804L, 湿的 V804M和 湿的 半最大抑制浓度(IC) 50s )小于0.5纳米。在纯化酶测定中, 普雷塞替尼 在较高浓度下,在C区临床上仍可达到的DD1、TRC、FLT3、JJ1-2、Tka、VOF2、PdgFB和FGF1。 最大值 .在细胞检测中, 普雷塞替尼 禁止的 湿的 浓度分别为14-4、40-2和12倍,低于VGFR2、FGF2和JJ2。

确定的 湿的 融合蛋白和激活点突变可以通过过度激活下游信号通路来推动致瘤潜能,从而导致细胞不受控制的增殖。 普雷塞替尼 培养细胞的抗肿瘤活性及含有致癌物质的动物肿瘤植入模型 湿的 融合或突变,包括基夫5b- 湿的 , 湿的 , 湿的 M918T, 湿的 C634W, 湿的 V804E, 湿的 V804L和 湿的 V804M。另外, 普雷塞替尼 小鼠的长期存活与表达kif5b-的肿瘤模型 湿的 或cc6- 湿的 .

12.2药效学

普雷塞替尼 暴露-反应关系和药效学反应的时间过程还没有得到充分的描述。

心脏电生理学

的QT区间延长电位 普雷塞替尼 在34位患有 湿的 改变的实体肿瘤按推荐剂量给予加夫雷托。在研究中未检测到QTC(&ttt;20mm)的平均增长。

活药动力学

在400毫克加夫雷托每天一次在斋戒条件下,最大观测血浆浓度(C)的稳定状态几何平均值[变异系数(%)] 最大值 )及浓度-时间曲线下的面积 0-24h ) 普雷塞替尼 was 2470 (55.1%) ng/mL and 36700 (66.3%) h∙ng/mL, respectively. 普雷塞替尼 C 最大值 在每日60毫克至600毫克的剂量范围内(推荐剂量的0.15%至1.5倍),哥伦比亚联合自卫军的剂量增加不一致。 普雷塞替尼 血浆浓度在3至5天内达到稳定状态。每日一次反复口服后,平均积累率约为2倍。

吸收

平均浓度达到峰值的时间(T 最大值 )每次使用2至4小时 普雷塞替尼 60毫克至600毫克。

食物效应

在一次剂量为200毫克加夫雷托加高脂膳食后(大约800-1000卡路里,脂肪热量的50-60%),平均值(90%CI)c 最大值 属于…的 普雷塞替尼 was increased by 104% (65%, 153%), the mean (90% CI) AUC 0-入 增加了122%(96%,152%),中间值T 最大值 从4小时推迟到8.5小时,而这一时期是快的时期。

分布

平均值(%) 普雷塞替尼 是303L(68%)。蛋白结合物 普雷塞替尼 是97.1%,与浓度无关。血液与血浆的比率为0.6%:0.7%。

消除

等离子体消除半衰期(T) ½ ) 普雷塞替尼 一次性剂量后为15.7小时(9.8小时),多次剂量后为20小时(11.7小时)。 普雷塞替尼 .平均(%) 普雷塞替尼 is 10.9 L/h (66%) at steady state.

代谢作用

普雷塞替尼 主要由CYP3a4代谢,其次是体外的CYP2D6和CYP1A2。一次口服310毫克放射性涂布后 普雷塞替尼 健康的实验对象, 普雷塞替尼 测定了5%或以下氧化和葡萄糖酸化的代谢产物。

排泄

约73%(66%保持不变)的总放射性剂量[ 14 c] 普雷塞替尼 粪便回收率为6%,尿液回收率为4.8%。

特定人口

临床上无显著差异 普雷塞替尼 根据年龄(19至87岁)、性别、种族(370个白人、22个黑人或61个亚洲人)和体重(32.1至128公斤)观察。轻微和中度肾损害(CLCR30-89毫升/分钟)对暴露于 普雷塞替尼 . 普雷塞替尼 尚未对严重肾损害的患者进行研究。

肝损害患者

轻微肝损伤(总胆红素+1.0×单位和AST>单位:单位:单位:单位:单位:单位:单位:单位:单位:单位: 普雷塞替尼 . 普雷塞替尼 尚未对中(总胆红素>1.5~3.0un及任何AST)或重度(总胆红素&q3.un及任何AST)肝损伤患者进行研究。

药物相互作用研究

临床研究和模式知情方法

Cyp3A抑制剂: 多剂量cyp3A抑制剂的联合使用增加 普雷塞替尼 C 最大值 and AUC.

表9:观察到或预测到的 普雷塞替尼 共服Cyp3A抑制剂后的接触

P-gp Inhibitors: 环孢素(单剂量600毫克)与单剂量200毫克 普雷塞替尼 在健康的受试者中 普雷塞替尼 自动控制系统 0-入 增加81%和c 最大值 相对于200毫克的 普雷塞替尼 单独管理

强大的cyp3A诱导器: 每天一次,用一次加夫雷托400毫克的剂量降低利福平600毫克的共服量 普雷塞替尼 自动控制系统 0-入 增长68% 最大值 by 30%.

温和的cyp3A诱导器: 预计多种剂量的费韦伦兹(每天一次600毫克)的联合服用将减少 普雷塞替尼 45%和c 最大值 by 18%.

轻微Cyp3A诱导器: 临床上无显著差异 普雷塞替尼 是在加夫雷托和温和的Cyp3A诱导剂联合使用时发现的。

酸还原剂: 临床上无显著差异 普雷塞替尼 用胃酸还原剂联合注射加夫雷托时观察到。

体外研究

细胞色素P450酶 : 普雷塞替尼 在临床相关浓度下,是CPP34A/5的时间依赖性抑制剂和CP2C8、CPP2C9和CYP34A/5的抑制剂,但不是CYP1A2、CP2B6、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。

普雷塞替尼 是CYP2C8、CP2C9和CYP34A/5的诱导剂,但不是临床相关浓度的CYP1A2、CP2B6或CYP2C19的诱导剂。

运输系统: 普雷塞替尼 是一种P-糖蛋白(P-糖蛋白)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)的底物,但不是胆汁盐流出泵(BSEP)、有机离子转运蛋白(OCT)[10月]1、八-2、有机阴离子转运肽[OATP]1b1、OATP1B3、多药和毒素挤压[酯]1、MAT2-K、有机阴离子转运蛋白[OAT]1的底物,或燕麦3。

普雷塞替尼 在临床相关浓度下,它是一种p-gp、bcrp、oatp1b、oat1b3、oat1、mte1、mt2-k和bsep的抑制剂,但不是一种8。

13非临床毒理学

13.5致癌、致突变、生育能力受损

致癌性研究 普雷塞替尼 尚未进行。 普雷塞替尼 在体外细菌逆转突变试验中,不管是否有代谢活化,都没有诱变作用,在体外TK6细胞微核试验或大鼠体内骨髓微核试验中也没有发生杀伤作用。

在一个专门的生育力和早期胚胎发育的研究中,在经过交配的雄性大鼠和经过治疗的雌性大鼠中进行,尽管 普雷塞替尼 在20毫克/千克剂量水平下(根据13周大鼠毒理学研究的毒理动力学数据,人类在400毫克临床剂量下的接触量约为2.9倍),没有对雄性或雌性的交配性能或怀孕能力产生明显影响;82%的雌性大鼠完全吸收了粪便,在移植后损失92%(早期恢复);在种植后损失发生在低至5毫克/千克的剂量下(大约为5毫克/千克)根据13周大鼠毒理学研究的毒理动力学数据,人类在400毫克临床剂量下的接触量为0.35倍。在一个单独的生育力和胚胎发育早期研究中,雄性大鼠给药20毫克/千克 普雷塞替尼 与未经治疗的雌性大鼠交配,没有明确的证据 普雷塞替尼 -对胚胎宫内存活或男性生殖性能的相关影响,其剂量约为人类接触量的1.7倍,临床剂量为400毫克。在一项为期13周的重复剂量毒理学研究中,雄性大鼠显示了睾丸管状变性/萎缩的组织病理学证据,并伴有次级细胞碎片和附睾腔内精子减少,这与睾丸和附睾重量较低以及软睾丸和小睾丸的毛观察有关。雌性大鼠卵巢黄体退化。对男女而言,这些影响在 普雷塞替尼 剂量大于10毫克/千克/天,约为人类接触浓度的1倍,临床剂量为400毫克。

13.5动物毒理学和/或药理学

在为期28天的大鼠和猴毒理学研究中,每天一次口服 普雷塞替尼 在暴露<1.3倍和>3.1倍时,人类在400毫克的临床剂量下暴露于奥尔C,导致早产儿心脏组织学坏死和出血。 普雷塞替尼 在13周的毒理学研究中,人类在接触大约2.8倍和0.13倍时,根据400毫克的临床剂量,暴露于全自动暴露的情况下,导致高磷血症(大鼠)和多器官矿化(大鼠和猴子)。

14项临床研究

10.1转移的湿的非小细胞肺癌

我们观察了加夫雷托治疗 湿的 融合阳性转移性NSCLC在多中心,无随机,开放标记,多向临床试验(箭头,nct03037385)。这项研究是在不同的组群中进行的, 湿的 融合阳性NSCLC在铂化疗和治疗转移性NSCLC患者方面有进展。身份证 湿的利用下一代测序(NGS)、荧光原位杂交(FISE)和其他试验,由当地实验室测定基因融合。在本节所述的237例疗效人群中,40%的患者用生命技术公司的ANXXTE靶标试验进行了回顾性测试。无症状中枢神经系统(CNS)转移的患者,包括在研究进入前两周内类固醇使用稳定或减少的患者,被登记。患者每日一次口服加夫雷托400毫克,直到病情发展或不能接受的毒性。

主要的有效性成果衡量标准是总体回应率和回应持续时间,根据ReiscV1.1的说法,这是一个盲目的独立中央审查所评估的。

转移的湿的 以前用铂化疗治疗的

对130例 湿的 融合阳性NSCLC与可测量的疾病谁是先前治疗以铂化疗被纳入一个箭头队列。

中位年龄为59岁(范围:26至85岁);51%为女性,40%为白人,50%为亚裔,4.6%为西班牙裔/拉美裔。心电图表现为0-1(95%)或2(3.8%),99%的患者有转移性疾病,41%的患者有中枢神经系统转移史或当前转移。患者中位数接受了2个先前的系统治疗(范围1-6);42%的患者有先前的抗pd-1/pd-l1治疗,27%的患者有先前的激酶抑制剂。共有48%的患者接受了事先放疗。 湿的 80%的患者使用NGS(37%肿瘤样本;15%血液或血浆样本,28%未知),13%使用鱼类,2%使用其他方法。最常见的 湿的 融合合伙人是KIF5B(70%)和CCDC6(19%)。

功效结果 湿的 在此基础上,我们总结了那些接受了以铂为基础的化疗的融合阳性NSCLC患者。 表10 .

表10:箭头治疗的疗效(转移性RET融合阳性NSCLC以前用铂化疗治疗)

不等于不可估量的

*已确认的整体答复率

†根据观察到的反应持续时间

对54例接受抗pd-1或pd-l1治疗的患者,无论是顺序治疗还是与铂基化疗同时进行,对Orr进行的探索性亚群分析为59%(95%CI:45,72),中位数(95%CI:8.0,NE)为22.3个月。

在130名患有 湿的 -融合阳性NSCLC,根据BICR的评估,10例在基线有可测量的氯化萘转移。在研究进入前2个月内,没有患者接受放射治疗(RT)。在这10例患者中,有7例出现颅内病变,包括2例中枢神经系统完全反应,71%的反应者出现6个月以上的死亡率。

治疗方式 湿的 引信阳性

对107例接受治疗的患者进行了疗效评价。 湿的 融合阳性NSCLC与可测疾病入箭。

中位年龄为62岁(30至87岁);53%为女性,49%为白人,45%为亚裔,2.8%为西班牙裔或拉美裔。99%的患者和98%的患者有转移性疾病;28%的患者有中枢神经系统转移史或目前的转移。 湿的 68%的患者使用NGS(30%肿瘤样本;17%血液或血浆;22%未知),19%使用FISE。最常见的 湿的 融合合伙人 kif5B (71%) and CCDC6 (18%).

治疗效果 湿的 聚变阳性非SCLC综述如下: 表11 .

表11:箭头的疗效结果(治疗-治疗-脑转移性RET融合阳性NSCLC)

*已确认的整体答复率

†根据观察到的反应持续时间

14.2 湿的 融合阳性甲状腺癌

评价了加夫雷托的疗效。 湿的 融合阳性转移性甲状腺癌患者在一个多中心、开放标记、多元临床试验中(箭头,nct03037385)。所有的病人 湿的 融合阳性甲状腺癌需要在标准治疗后进行疾病进展,并根据标准治疗方案1.1进行可测量的疾病,而且 湿的 通过局部检测检测到的融合状态(89%的NGS肿瘤样本和11%的使用鱼类)。

中位数年龄为61岁(范围:46至74岁);67%为男性,78%为白人,22%为亚裔,11%为西班牙裔/拉美裔。所有患者(100%)均患有甲状腺乳头状癌。心电图表现为0-1(100%),所有患者(100%)都有转移性疾病,56%的患者有中枢神经系统转移史。患者接受了中位数的2先前疗法(范围1-8)。以前的系统治疗包括以前的放射性碘(100%)和以前的索拉非尼b和/或伦瓦替尼(56%)。

有效性结果归纳如下: 表12 .

表12:RET融合阳性甲状腺癌的疗效

无=未达到;无=不可估量

*已确认的整体答复率

†根据观察到的反应持续时间

16供应/储存和装卸方式

加夫雷托( 普雷塞替尼 )100毫克、浅蓝色、不透明、即时释放、羟基丙基甲基纤维素硬胶囊(HPMC),在胶囊壳体上印上"蓝-667",在胶囊壳盖上印上"100毫克",供应情况如下:

• Bottles of 60 capsules (NDC 50242-210-60).
• Bottles of 90 capsules (NDC 50242-210-90).
• Bottles of 120 capsules (NDC 50242-210-12).

在20°C至25°C(68°F至77°F)储存;允许从15°C至30°C(59°F至86°F)的偏移 [参阅USP控制的室温] .防潮。

17个病人咨询信息

建议病人阅读fda批准的病人标签 ( 病人资料 ) .

淋巴结/肺炎

建议病人在出现新的或恶化的呼吸系统症状时,与医护人员联络 [参见 警告和预防措施(5.1) ].

高血压

告知病人,他们需要定期监测血压,如果他们有血压升高或读数升高的症状,可与其医疗机构联系。 [参见 警告和预防措施(5.2) ].

肝毒性

告知患者肝中毒可能发生,并立即与其医疗机构联系,以发现肝中毒的征象或症状 [参见 警告和预防措施(5.3) ].

出血事件

建议病人Gavreto可能增加出血的风险,如果他们有任何出血的迹象或症状,请与他们的医疗机构联系。 [参见 警告和预防措施(5.4) ].

肿瘤溶解综合征

建议病人及时与医护人员联络,报告任何TLS的征象及症状 [参见 警告和预防措施(5.5) ].

伤口愈合受损的风险

建议病人Gavreto可能损害伤口愈合。建议患者在选择性手术前建议暂时停止Gavreto [参见 警告和预防措施(5.6) ].

胎儿毒性

建议女性注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜能的女性将已知或疑似怀孕通知其保健提供者 [参见 警告和预防措施(5.7) , 特定人群中的使用(8.1) ].

建议具有生殖潜能的女性在接受Gavreto治疗期间和最后一次注射后两周内使用有效的非激素避孕方法。 [参见 特定人群中的使用(8.3) ].

建议有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受Gavreto治疗期间和最后一次注射后一周内使用有效的避孕药具 [参见 特定人群中的使用(8.3) ].

哺乳

建议妇女在接受Gavreto治疗期间不要母乳喂养,并在最后一次注射后一周内不要母乳喂养。 [参见 特定人群中的使用(8.2) ].

不生育

建议有生殖潜能的男性和女性,加夫雷托可能会损害生育力 [参见 特定人群中的使用(8.3) ].

药物相互作用

建议病人和护理人员告知其医疗保健提供者所有相关药物,包括处方药、非处方药、维生素和草药产品 [参见 药物相互作用(7.1) ].

管理

建议患者空腹服用加夫雷托(在服用加夫雷托之前至少2小时和之后至少1小时内不进食) [参见 剂量和管理(2.2) ].

加夫雷托 ® [ 普雷塞替尼 ]

为:

基因科技公司 .

罗氏集团的成员

1个DNA方式

南旧金山,CA94080-4990

联合销售:美国基因科技公司。医药公司

加夫雷托 ® 是蓝图药品公司的注册商标.

© 2023 Genentech, Inc.

早在2023年

标签的代表性样本(请参阅 供应方式 完整清单部分):

主显示屏-100毫克胶囊瓶标签

NDC50242-210-60

加夫雷托 ®

( 普雷塞替尼 )

囊

100毫克

口服用

仅限Rx

60个胶囊

基因技术公司

设计图

药物

10242131

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/59984249-e3ff-4f97-8d7a-c1a905d604a8/spl-doc?hl=pralsetinib

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②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。