温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

1       适应症及用途

1.1 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

MEKINIST ®适用于未接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者中作为单一药物或与达拉非尼 (dabrafenib) 联合使用，用于治疗经 FDA 批准的测试检测到具有 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者 [参见剂量和给药方法(2.1)]。

1.2 BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

MEKINIST 与达拉非尼联合用于辅助治疗经 FDA 批准的测试检测到有 BRAF V600E 或 V600K 突变且淋巴结受累的黑色素瘤患者，在完全切除后[见剂量和给药方法] 2.1）]。

1.3 BRAF V600E 突变阳性转移性 NSCLC

MEKINIST 与 dabrafenib 联用，用于治疗有 BRAF V600E 突变（通过 FDA 批准的测试检测到）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者[见剂量和给药方法（2.1）]。

1.4 BRAF V600E 突变阳性局部晚期或转移性甲状腺未分化癌

MEKINIST适用于与dabrafenib联用，用于治疗有BRAF V600E突变和没有令人满意的局部治疗选择的局部晚期或转移性未变性甲状腺癌(ATC)患者[见剂量和给药方法(2.1) ]。

1.5 BRAF V600E 突变阳性不可切除或转移性实体瘤

MEKINIST 与达拉非尼 (dabrafenib) 联用，用于治疗患有 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤的成人和 1 岁及以上儿童患者，这些患者在既往治疗后病情进展且没有令人满意的替代治疗选择[见剂量和管理(2.1)]。该适应症根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准[见临床研究(14.6)]。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

1.6 BRAF V600E 突变阳性低级别胶质瘤

MEKINIST与dabrafenib联用，用于治疗需要全身治疗的1岁及以上患有低级别神经胶质瘤(LGG)有BRAF V600E突变的儿科患者[见剂量和给药方法(2.1) ]。

1.7 使用限制

由于已知对 BRAF 抑制的内在抵抗，MEKINIST 不适用于治疗有结直肠癌患者[见适应症和用途(1.5)，临床药理学(12.1)]。

2       剂量和给药方法

2.1 患者选择

黑色素瘤

在开始用MEKINIST作为单药或与达拉非尼联用治疗前确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变[见临床研究(14.1，14.2)]。

有关 FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测检测的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

非小细胞肺癌

在开始用 MEKINIST 和 dabrafenib 治疗前确认肿瘤标本中存在 BRAF V600E 突变[见临床研究(14.3)]。

有关 FDA 批准的用于检测 NSCLC BRAF V600E 突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

空中交通管制

在开始用 MEKINIST 和 dabrafenib 治疗前确认肿瘤标本中 BRAF V600E 突变的存在[见临床研究(14.4)]。目前尚无 FDA 批准的用于检测 ATC 中 BRAF V600E 突变的测试。

实体瘤

在开始用 MEKINIST 和 dabrafenib 治疗前确认肿瘤标本中 BRAF V600E 突变的存在[见临床研究(14.6)]。目前尚无 FDA 批准的用于检测除黑色素瘤和 NSCLC 之外的实体瘤中 BRAF V600E 突变的测试。

低度恶性胶质瘤

在开始用 MEKINIST 和 dabrafenib 治疗前确认肿瘤标本中 BRAF V600E 突变的存在[见临床研究(14.7)]。目前尚无 FDA 批准的用于检测 LGG BRAF V600E 突变的测试。

2.2 推荐剂量

MEKINIST 片剂

成人患者

成人患者MEKINIST片剂的推荐剂量是2 mg口服每天一次[见剂量和给药方法(2.3)]。

儿科患者

在体重至少26 kg的儿科患者中MEKINIST片剂的推荐剂量是基于体重(表1) [见剂量和给药方法(2.3)]。体重低于 26 kg 的患者尚未确定 MEKINIST 片剂的推荐剂量。

表 1. 儿科患者 MEKINIST 片剂的推荐剂量（基于体重）

MEKINIST 口服溶液

MEKINIST口服溶液的推荐剂量是基于体重(表2) [见剂量和给药方法(2.3)]。

表 2. MEKINIST 口服溶液的推荐剂量（基于体重）

• 对于患有不可切除或转移性黑色素瘤或实体瘤、转移性非小细胞肺癌或局部晚期或转移性未变性甲状腺癌的患者，推荐的治疗持续时间是直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
• 黑色素瘤辅助治疗的推荐治疗持续时间为长达 1 年的疾病复发或不可接受的毒性。
• LGG 儿科患者的推荐治疗持续时间是直至疾病进展或直至出现不可接受的毒性。

有关推荐的达拉非尼剂量信息，请参阅达拉非尼处方信息。

2.3 管理

• 每天同一时间服用 MEKINIST，间隔约 24 小时。
• 饭前至少1小时或饭后2小时服用MEKINIST [见临床药理学(12.3)]。
• 不要在下次服用 MEKINIST 后 12 小时内漏服 MEKINIST 剂量。
• 如果给予 MEKINIST 后发生呕吐，请勿服用额外剂量。在预定时间服用下一剂。

MEKINIST 片剂

• 不要压碎或打破 MEKINIST 片剂。

MEKINIST 口服溶液

• MEKINIST 口服溶液供护理人员服用。在使用口服溶液之前，确保护理人员接受有关口服溶液 MEKINIST 正确剂量和给药的培训。

准备和给药

• 要制备 MEKINIST 口服溶液，轻拍瓶子直至粉末自由流动。将 90 mL 蒸馏水或纯净水添加到瓶中的粉末中，然后倒置或轻轻摇动装有重新盖上瓶盖的瓶子长达 5 分钟，直至粉末完全溶解，形成澄清溶液。将给药适配器与口腔注射器分开。溶液重构后将剂量适配器插入瓶颈。在日期后写下丢弃。一旦重新配制，MEKINIST 口服溶液可使用 35 天。
• 从口服给药注射器或饲管给予 MEKINIST 口服溶液。
• 复溶后，在低于 25°C (77°F) 的温度下储存在原瓶中，并且不要冷冻。

2.4 不良反应的剂量调整

表3和4列出了与MEKINIST相关的不良反应的剂量减少。

表 3. MEKINIST 片剂不良反应建议剂量减少

表 4. MEKINIST 口服溶液不良反应推荐剂量减少

表5列出了与MEKINIST相关的不良反应的剂量修改。

表 5. MEKINIST 针对不良反应的推荐剂量修改

MEKINIST 片剂：

• 0.5 mg 片剂：黄色、改良椭圆形、双凸面、薄膜包衣片剂，一面凹刻“GS”，另一面凹刻“TFC”。
• 0.5 mg 片剂：黄色、椭圆形、双凸面、无刻痕薄膜包衣片剂，边缘有斜角，一侧凹陷有诺华徽标，另一侧凹陷有“TT”字样。
• 2 mg 片剂：粉红色、圆形、双凸面薄膜包衣片剂，一面凹刻“GS”，另一面凹刻“HMJ”。
• 2 毫克片剂：粉红色、圆形、双凸面、无刻痕薄膜包衣片剂，具有斜角边缘，一侧凹陷有诺华徽标，另一侧凹陷有“LL”。

MEKINIST 口服溶液：

• 每瓶含有 4.7 毫克曲美替尼的白色至近白色粉末。每毫升重构的草莓味曲美替尼溶液含有 0.05 毫克曲美替尼。

4       禁忌症

没有任何。

5       警告和注意事项

5.1 新的原发恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

MEKINIST 与 Dabrafenib 一起给药(成人)：在汇集的安全人群中[见不良反应(6.1)]，皮肤鳞状细胞癌(cuSCCs)和角化棘皮瘤发生在2%的患者中。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤的发生率分别为 3% 和 < 1%。

MEKINIST 与 Dabrafenib 一起给药（儿童）：在汇总的安全人群中，< 1% 的患者发生新的原发性黑色素瘤。

当与达拉非尼一起使用时，在开始 MEKINIST 之前进行皮肤病学评估，治疗期间每 2 个月进行一次，并在停止联合用药后最多 6 个月进行一次。

非皮肤恶性肿瘤

根据其作用机制，达拉非尼可能通过突变或其他机制激活RAS，促进恶性肿瘤的生长和发展；请参阅达拉非尼的处方信息。

在接受达拉非尼治疗的 MEKINIST 汇总安全人群中，1% 的患者发生非皮肤恶性肿瘤。

密切监测接受 MEKINIST 和达拉非尼治疗的患者是否有非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。对于发生非皮肤恶性肿瘤的患者，无需调整 MEKINIST 的剂量。

5.2 出血

使用 MEKINIST 可能会发生出血，包括定义为关键区域或器官有症状出血的大出血。已有死亡病例报告。

MEKINIST 与 Dabrafenib 一起给药(成人)：在汇集的安全人群中[见不良反应(6.1)]，17%的患者发生出血事件；3%的患者发生消化道出血；0.6%的患者发生颅内出血；0.5%的患者发生致命性出血。致命事件为脑出血和脑干出血。

MEKINIST 与 Dabrafenib 联合给药（儿童）：在汇总的安全人群中，25% 的患者发生出血事件；最常见的出血类型是鼻出血（16%）。3.6%的患者发生严重出血事件，包括胃肠道出血（1.2%）、脑出血（0.6%）、子宫出血（0.6%）、术后出血（0.6%）和鼻衄（0.6%）。

对于所有4级出血事件和任何没有改善的3级出血事件永久终止MEKINIST。3级出血事件暂停MEKINIST；如果改善，则恢复下一个较低的剂量水平。

5.3 结肠炎和胃肠穿孔

据报道，服用以下药物的患者会出现结肠炎和胃肠道穿孔，包括致命的结果：

MEKINIST单一疗法和与达拉非尼(成人)一起给药：在汇集的安全人群中[见不良反应(6.1)]，<1%的患者发生结肠炎和<1%的患者发生胃肠道穿孔。

MEKINIST 与 Dabrafenib 联合给药（儿童）：在汇总的安全人群中，<1% 的患者发生结肠炎事件。

密切监测患者是否有结肠炎和胃肠道穿孔。

5.4 静脉血栓栓塞事件

MEKINIST 与 Dabrafenib 一起给药(成人)：在汇集的安全人群中[见不良反应(6.1)]，2%患者发生深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。

MEKINIST 与 Dabrafenib 联合给药（儿童）：在汇总的安全人群中，< 1% 的患者发生栓塞事件。

建议患者如果出现 DVT 或 PE 症状，例如呼吸急促、胸痛或手臂或腿部肿胀，请立即就医。对于危及生命的 PE，永久停用 MEKINIST。对于无并发症的 DVT 和 PE，停用 MEKINIST 最多 3 周；如果改善，MEKINIST可以以较低剂量水平恢复[见剂量和给药方法(2.4)]。

5.5 心肌病

使用 MEKINIST 可能会发生心肌病，包括心力衰竭。

MEKINIST 与 Dabrafenib 一起给药(成人)：在汇集的安全性人群中[见不良反应(6.1)]，心肌病，定义为左心室射血分数(LVEF)较基线降低≥10%和低于机构正常下限( LLN），发生于 6% 的患者。心肌病的发生导致分别有3%和<1%的患者剂量中断或终止MEKINIST。在 50 名接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中，45 名患者的心肌病得到缓解。

MEKINIST 与 Dabrafenib 联合给药（儿童）：在汇总的安全人群中，心肌病（定义为 LVEF 较基线降低 ≥ 10% 且低于机构 LLN）发生在 9% 的患者中。

在开始MEKINIST作为单药或与达拉非尼联用之前，开始后1个月，然后在治疗期间每隔2至3个月，通过超声心动图或多门采集（MUGA）扫描评估LVEF。对于无症状的 LVEF 相对于基线绝对下降 10% 或以上且低于 LLN，停用 MEKINIST 长达 4 周。如果改善至正常 LVEF 值，则以较低剂量恢复。如果 4 周内 LVEF 值未改善至正常值，则永久停用 MEKINIST。对于有症状的心肌病或 LVEF 从基线绝对下降大于 20%低于 LLN，永久终止 MEKINIST [见剂量和给药方法(2.4)]。

5.6 眼毒性

视网膜静脉阻塞

在 MEKINIST 单药治疗的汇总安全人群中[见不良反应(6.1)]，视网膜静脉闭塞(RVO)的发生率为0.6%。在用达拉非尼给予 MEKINIST 的汇集安全性人群中[见不良反应(6.1)]，没有 RVO 病例。RVO 可能导致黄斑水肿、视功能下降、新生血管形成和青光眼。

紧急（24 小时内）对患者报告的视力丧失或其他视力障碍进行眼科评估。有记录RVO患者永久终止MEKINIST [见剂量和给药方法(2.4)]。

视网膜色素上皮脱离

使用MEKINIST可能会发生视网膜色素上皮脱离（RPED）。视网膜脱离可以是双侧的和多灶性的，发生在视网膜的中央黄斑区或视网膜的其他地方。在黑色素瘤和 NSCLC 试验中，未对患者进行常规监测以检测无症状 RPED；因此，这一发现的真实发生率尚不清楚。

MEKINIST 与 Dabrafenib 一起给药（儿童）：在汇总的安全人群中，< 1% 的患者发生 RPED 事件。

定期以及在患者报告视力障碍时随时进行眼科评估。如果诊断出 RPED，则停用 MEKINIST。如果 3 周内重复眼科评估记录 RPED 缓解，则以相同或减少的剂量恢复 MEKINIST。如果3周后没有改善，以减少的剂量恢复或永久终止MEKINIST [见剂量和给药方法(2.4)]。

5.7 间质性肺疾病/肺炎

在MEKINIST 单药治疗的汇总安全人群中[见不良反应(6.1)] ，2%的患者发生间质性肺疾病或肺炎。在用dabrafenib给予MEKINIST的汇总安全人群中[见不良反应(6.1)] ，1%患者发生ILD或肺炎。

对于出现新的或进行性肺部症状和发现（包括咳嗽、呼吸困难、缺氧、胸腔积液或浸润）的患者，在等待临床调查之前，暂停使用 MEKINIST。对诊断有治疗相关ILD或肺炎患者永久终止MEKINIST  [见剂量和给药方法(2.4)]。

5.8 严重发热反应

当 MEKINIST 与达拉非尼一起给药时，可能会发生严重发热反应和任何严重程度的发烧，伴有低血压、寒战或寒战、脱水或肾功能衰竭。

MEKINIST 与 Dabrafenib (成人) 一起给药：在汇集的安全人群中[见不良反应(6.1)]，58%的患者出现发烧。5%的患者出现严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、寒战或寒战、脱水或肾功能衰竭。发热并发低血压的患者占 4%，脱水的患者占 3%，晕厥的患者占 2%，肾功能衰竭的患者占 1%，严重寒战/寒战的患者占 < 1%。

MEKINIST 与 Dabrafenib 一起给药(儿科)：在汇集的安全人群中[见不良反应(6.1)]，66%患者发生发热。

如果患者体温≥100.4°F，则在用作单一疗法时暂停MEKINIST，并且在联合使用时暂停MEKINIST和达拉非尼。如果复发，治疗也可以在发热的首发症状时中断[见不良反应(6.1)]。发烧可能并发低血压、寒战或发冷、脱水或肾功能衰竭。评估感染的体征和症状，并在严重发热期间和之后监测血清肌酐和其他肾功能证据。如果合适的话，如果患者已从发热反应中恢复至少24小时，MEKINIST或MEKINIST和达拉非尼联合使用时，可以以相同或较低剂量重新开始[见剂量和给药方法(2.4) ]。如果患者既往有严重发热反应或与并发症相关的发热，则在恢复MEKINIST时给予退热药作为二级预防。如果发热发生后 3 天内体温未恢复至基线，或与脱水、低血压、肾功能衰竭等并发症相关的发热，则给予皮质类固醇（例如，每日泼尼松 10 mg）至少 5 天，用于第二次或随后的发热，或严重发冷/寒战，并且没有活动性感染的证据。

5.9 严重皮肤毒性

在用本品与达拉非尼联合治疗期间，已有严重皮肤不良反应（SCAR）的报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），可能危及生命或致命[见不良反应]反应(6.2)]。

MEKINIST 与 Dabrafenib (成人) 一起给药：在汇集的安全人群中[见不良反应(6.1)]，其他严重皮肤毒性发生在< 1%的患者中。

MEKINIST 与 Dabrafenib 联合给药（儿童）：在汇总的安全人群中，1.8% 的患者发生皮肤和皮下组织疾病的严重不良事件。

监测新的或恶化的严重皮肤反应。对于SCAR永久终止MEKINIST [见剂量和给药方法(2.4)]。对于其他皮肤毒性，如果出现无法耐受或严重的皮肤毒性，则停用 MEKINIST。3周内皮肤毒性改善或恢复的患者以较低剂量恢复MEKINIST。如果皮肤毒性在3周内没有改善，永久终止MEKINIST [见剂量和给药方法(2.4)]。

5.10 高血糖

MEKINIST 与 Dabrafenib 一起给药(成人) : 在汇集的安全性人群中[见不良反应(6.1)]，15%有糖尿病史患者已接受 MEKINIST 与 Dabrafenib 需要更强化的降血糖治疗。2% 的患者出现 3 级和 4 级高血糖。

MEKINIST 与 Dabrafenib 联合给药（儿童）：在汇总的安全人群中，< 1% 的患者发生 3 级和 4 级高血糖事件。

当MEKINIST与达拉非尼一起用于既往患有糖尿病或高血糖的患者时，在开始时监测血糖水平并在临床上适当。根据临床指示启动或优化抗高血糖药物。

5.11 与联合治疗相关的风险

MEKINIST 适用于与达拉非尼联合使用。在开始使用达拉非尼 MEKINIST 之前，请查阅达拉非尼的处方信息，以了解有关达拉非尼的严重风险的信息。

5.12 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

当 MEKINIST 与达拉非尼联合给药时，在上市后环境中观察到噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH)。如果怀疑 HLH，请中断治疗。如果确认 HLH，请停止治疗并开始适当的 HLH 治疗。

5.13 胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，MEKINIST 给孕妇服用可能会对胎儿造成伤害。曲美替尼在兔子中具有胚胎毒性和堕胎作用，剂量大于或等于导致暴露量约为推荐成人临床剂量下人体暴露量的0.3倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。忠告有生育潜力的女性患者用MEKINIST治疗期间和治疗后4个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

6       不良反应

标签中其他地方描述了以下具有临床意义的不良反应：

• 新的原发性恶性肿瘤[参见警告和注意事项（5.1）]
• 出血 [见警告和注意事项(5.2)]
• 结肠炎和胃肠穿孔[见警告和注意事项(5.3)]
• 静脉血栓栓塞事件 [参见警告和注意事项 (5. 4 )]
• 心肌病[参见警告和注意事项 (5. 5 )]
• 眼部毒性 [参见警告和注意事项 (5. 6 )]
• 间质性肺疾病/肺炎[参见警告和注意事项 (5. 7 )]
• 严重发热反应[参见警告和注意事项 (5. 8 )]
• 严重皮肤毒性[参见警告和注意事项 (5. 9 )]
• 高血糖[参见警告和注意事项 (5. 10 )]
• 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症[参见警告和注意事项 (5. 12 )]

还有与达拉非尼相关的其他不良反应。有关更多信息，请参阅达拉非尼处方信息。

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实践中观察到的发生率。

成人安全泳池

警告和注意事项中描述的汇总安全人群反映了在 METRIC、MEK113583 和 MEK111054 中登记的 329 名患有各种实体瘤的患者中暴露于 MEKINIST 2 mg 口服，每日一次作为单药。在这 329 名接受 MEKINIST 作为单药治疗的患者中，33%的患者暴露时间为 6 个月或更长时间，9%的患者暴露时间超过一年。

警告和注意事项中描述的汇总安全人群也反映了在参加 COMBI-d、COMBI-v、COMBI-AD、 BRF113928 治疗不可切除或转移性黑色素瘤、辅助性黑色素瘤或 NSCLC。在这 1087 例接受 MEKINIST 给予达拉非尼患者中，70%暴露持续 6 个月或更长和 21%暴露持续超过一年。

儿科安全池

警告和注意事项中描述的儿科汇总安全人群反映了两项试验中 166 名儿科患者接受基于体重的口服 MEKINIST 每日一次与达拉非尼联合用药的暴露：一项多中心、开放标签、多队列儿科研究需要全身治疗的 BRAF V600E 突变阳性神经胶质瘤患者（研究 G2201；n = 123）以及一项针对患有 MAPK 通路激活的难治性或复发性实体瘤儿科患者的多中心、开放标签、多队列研究（研究 X2101；n = 123）。 n = 43) [参见临床研究 (14.6, 14.7)]。在 166 名接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中，85% 的患者暴露时间为 6 个月，69% 的患者暴露时间超过一年。最常见（> 20%）的不良反应是发热（66%）、皮疹（54%）、头痛（40%）、呕吐（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、疲劳（31%）、皮肤干燥(31%)、腹泻(30%)、恶心(26%)、鼻出血和其他出血事件(25%)、腹痛(24%)和痤疮样皮炎(23%)。最常见 (> 2%) 3 级或 4 级实验室异常是中性粒细胞计数减少 (20%)、丙氨酸转氨酶增加 (3.1%) 和天冬氨酸转氨酶增加 (3.1%)。

不可切除或转移性 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性黑色素瘤

MEKINIST 作为单一药物

MEKINIST 的安全性在 METRIC 研究中进行了评估，该研究是一项随机、开放标签试验，受试者为 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者，接受 MEKINIST (N = 211) 2 mg 口服每日一次或化疗 (N = 99) (达卡巴嗪 1000 mg/m 2 每 3 周或紫杉醇 175 mg/m 2每 3 周)  [见临床研究(14.1)]。LVEF 异常、6 个月内有急性冠状动脉综合征病史或当前有 II 级或以上充血性心力衰竭证据（纽约心脏协会）的患者被排除在外。MEKINIST治疗的中位持续时间为4.3个月。

在这项研究中，接受 MEKINIST 治疗的患者中有 9% 出现不良反应，导致永久停止试验药物。导致永久终止 MEKINIST 的最常见不良反应是 LVEF 降低、肺炎、肾功能衰竭、腹泻和皮疹。不良反应导致 27% 接受 MEKINIST 治疗的患者剂量减少。皮疹和 LVEF 降低是 MEKINIST 剂量减少最常见的原因。表6和表7分别列出MEKINIST作为METRIC研究中单药的不良反应和实验室异常。

表 6. 接受 MEKINIST 治疗患者中发生率≥ 10% 且发生率高于化疗组 (≥ 5%) 或 METRIC 研究中≥ 2% (3 级或 4 级) 不良反应的选择不良反应

NCI CTCAE 4.0 版。

b 4 级不良反应仅限于曲美替尼组中的皮疹 (n = 1) 和化疗组中的腹泻 (n = 1)。

c包括口腔炎、口疮性口腔炎、口腔溃疡和粘膜炎症。

d包括腹痛、下腹痛、上腹痛和腹部压痛。

e包括淋巴水肿、水肿和外周水肿。

f包括鼻出血、牙龈出血、便血、直肠出血、黑便、阴道出血、痔疮出血、血尿和结膜出血。

在接受 MEKINIST 治疗的 ≤ 10% 患者 (N = 329) 中观察到的其他临床重要不良反应是：

心脏：心动过缓

胃肠道：口干

感染和侵扰：毛囊炎、皮疹脓疱、蜂窝织炎

肌肉骨骼和结缔组织： 横纹肌溶解症

神经系统：头晕、味觉障碍

眼部：视力模糊、干眼

表7. METRIC研究中接受MEKINIST患者中实验室异常发生率较高[臂间差异≥5%(所有等级)或≥2%(3级或4级) a ]

缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶。

a任一治疗组均仅报告了 3 级不良反应。

MEKINIST 与达拉非尼

MEKINIST 与达拉非尼联合用药时的安全性在两项试验中进行了评估，即 COMBI-d 研究（n = 209），一项多中心、双盲、随机 (1:1)、主动对照试验和 COMBI-v 研究 (n = 350)、多中心、开放标签、随机 (1:1)、主动对照试验。在两项试验中，患者接受 MEKINIST 2 mg 口服，每日一次，达拉非尼 150 mg，口服每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。两项试验均排除了 LVEF 异常、6 个月内有急性冠状动脉综合征病史、II 级或以上充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会）、RVO 或 RPED 病史、QTcB 间期≥ 480 毫秒、未控制的高血压、[参见临床研究（14.1）]。

在这559例患者中，197例(35%)暴露于MEKINIST共>6个月至12个月而185例(33%)暴露于MEKINIST共>1年。中位年龄为 55 岁（范围：18 至 91），57% 为男性，98% 为白人，72% 的基线 ECOG 表现状态为 0，28% 的 ECOG 表现状态为 1，64% 患有 M1c 期疾病，35 % 基线时乳酸脱氢酶 (LDH) 升高，0.5% 有脑转移病史。

在 COMBI-d 和 COMBI-v 研究中接受 MEKINIST 加达拉非尼患者中最常见的 MEKINIST 不良反应 (≥ 20%) 是：发热、恶心、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、高血压和外周水肿。

临床研究中总结了参加 COMBI-d 研究的患者的人口统计学和基线肿瘤特征[见临床研究(14.1)]。接受 MEKINIST 加达拉非尼患者有中位暴露于 MEKINIST 持续时间为 11 个月(范围: 3 天至 30 个月)。在接受 MEKINIST 加达拉非尼的 209 例患者中，26%暴露于 MEKINIST 持续> 6 个月至 12 个月，而 46%暴露于 MEKINIST 持续> 1 年。

在 COMBI-d 研究中，接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的患者中有 11% 发生导致终止 MEKINIST 的不良反应；最常见的是发热（1.4%）和射血分数降低（1.4%）。接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的患者中有 18% 发生导致 MEKINIST 剂量减少的不良反应；最常见的是发热（2.9%）、中性粒细胞减少（1.9%）、射血分数降低（1.9%）和皮疹（1.9%）。接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的患者中有 46% 发生导致 MEKINIST 剂量中断的不良反应；最常见的是发热（18%）、寒战（7%）、呕吐（6%）和射血分数降低（4.8%）。

表8和表9分别列出了在COMBI-d研究中观察到的MEKINIST的选定不良反应和实验室异常。

表 8. 在 COMBI-d a中接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中≥ 10%（所有级别）发生不良反应且发生率*高于接受单药达拉非尼治疗的患者

* 与接受达拉非尼单药治疗的患者相比，接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中，所有级别发生率≥ 5%，或 3-4 级发生率≥ 2%。

NCI CTCAE 4.0 版。

b包括外周水肿、水肿、淋巴水肿、局部水肿和全身水肿。

c包括腹痛、上腹痛、下腹痛和腹部不适。

d包括皮疹、全身皮疹、瘙痒性皮疹、红斑皮疹、丘疹性皮疹、水疱性皮疹、黄斑皮疹、斑丘疹皮疹和毛囊炎皮疹。

e最常见的事件（≥ 1%）包括鼻衄、便血、血红蛋白降低、紫癜和直肠出血。4 级事件仅限于肝血肿和十二指肠溃疡出血（合并组合组中每个 n = 1）。

在接受 MEKINIST 联合达拉非尼 (N = 559) 治疗的患者中观察到的其他临床重要的 MEKINIST 不良反应是：

心脏： 心动过缓

免疫学： 结节病

肌肉骨骼和结缔组织： 横纹肌溶解症

表 9. 接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中实验室异常从基线恶化的发生率≥ 10% (所有等级)，且发生率*高于 COMBI-d 中接受单药达拉非尼治疗的患者

缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶。

* 与接受达拉非尼单药治疗的患者相比，接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中，所有级别发生率≥ 5%，或 3-4 级发生率≥ 2%。

a对于这些实验室测试，分母为 556。

b对于这些实验室测试，联合组的分母为 208，达拉非尼组的分母为 207-209。

C合并联合组中的 4 级不良反应仅限于淋巴细胞减少和高血糖（各 n = 4）、ALT 升高和 AST 升高（各 n = 3）、中性粒细胞减少症（n = 2）和低钠血症（n = 1）；COMBI-d 研究组合组中的中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、ALT 升高、AST 升高和高血糖（每个 n = 1）；达拉非尼组出现中性粒细胞减少、血小板减少、ALT 升高和 AST 升高（各 n = 1）。

BRAF V600E 或 V600K 突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

在 435 例完全切除后有 BRAF V600E 或 V600K 突变的 III 期黑色素瘤患者中评价当与达拉非尼给药时 MEKINIST 的安全性，他们在 COMBI-AD 研究中接受至少一剂研究治疗[见临床研究(14.2) ]。患者接受MEKINIST 2 mg口服每天一次和达拉非尼150 mg口服每天两次，持续12个月。该试验排除了 LVEF 异常的患者；6 个月内有急性冠状动脉综合征、冠状动脉成形术或支架置入术病史；II级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏协会）；QTc间期≥480毫秒；治疗难治性高血压；不受控制的心律失常；或 RVO 病史。

接受 MEKINIST 联用达拉非尼患者有中位暴露至 MEKINIST 持续时间为 11 个月(范围: 0 至 12)。在接受 MEKINIST 与达拉非尼联用的 435 例患者中，72%暴露于 MEKINIST 时间> 6 个月。接受 MEKINIST 与达拉非尼联用患者的中位年龄为 50 岁（范围：18 至 89），56% 为男性，99% 为白人，92% 基线 ECOG 体能状态为 0，8% 基线 ECOG 体能状态1.

接受 MEKINIST 与达拉非尼联用患者最常见的不良反应（≥20%）是：发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。

导致 MEKINIST 停药和剂量中断的不良反应分别发生在 24% 和 54% 的患者中；其中最常见的是发热和发冷。23%的患者出现导致MEKINIST剂量减少的不良反应；最常见的是发热和射血分数降低。

表10总结了接受MEKINIST与达拉非尼联用的患者中至少20%发生的不良反应。

表 10. COMBI-AD 研究中 ≥ 20% 的患者发生不良反应a

NCI CTCAE 4.0 版。

b包括发热和高热。

c包括疲劳、虚弱和不适。

d包括头痛和紧张性头痛。

e包括皮疹、斑丘疹性皮疹、黄斑性皮疹、全身性皮疹、红斑性皮疹、丘疹性皮疹、瘙痒性皮疹、结节性皮疹、水疱性皮疹和脓疱性皮疹。

f包括肌痛、肌肉骨骼疼痛和肌肉骨骼胸痛。

在 COMBI-AD 研究中，接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中观察到的其他临床重要不良反应为：视力模糊（6%）、射血分数降低（5%）、横纹肌溶解症（< 1%）、和结节病（< 1%）。

实验室异常总结于表 11。

表 11. COMBI-AD 研究中 ≥ 20% 的患者出现较基线恶化的实验室异常

缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶。

a发生率基于同时进行基线和至少一项研究实验室测量的患者数量：

MEKINIST 加达拉非尼（范围：429 至 431）和安慰剂组（范围：426 至 428）。

COMBI-APlus 试验（发热管理研究）

COMBI-APlus 评估了修订后的发热管理算法对完全切除后接受达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的患者的发热相关结果的影响。当患者体温≥ 100.4°F 时，发热管理算法会中断达拉非尼和曲美替尼。

4.3%的患者出现3-4级发热，5.1%的患者因发热住院，2.2%的患者出现发热伴并发症（脱水、低血压、肾功能不全、晕厥、严重寒战），因发热而中止治疗2.5%的患者出现发热。

转移性 BRAF V600E 突变阳性非小细胞肺癌

在一项多中心、多队列、非随机、93 名既往未治疗（n = 36）和既往治疗（n = 57）转移性 BRAF V600E 突变阳性 NSCLC 患者中评价 MEKINIST 与达拉非尼联合给药时的安全性。开放标签试验（研究 BRF113928）。患者接受MEKINIST 2 mg口服每日一次和达拉非尼150 mg口服每日两次直至疾病进展或不可接受的毒性。该试验排除了 LVEF 异常、6 个月内有急性冠状动脉综合征病史、II 级或以上充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会）、QTc 间期≥ 480 毫秒、治疗难治性高血压、未受控制的心律失常、活动性脑转移、 ILD或肺炎病史，或病史或当前RVO [见临床研究(14.3)]。

在这93例患者中，53例(57%)暴露于MEKINIST和达拉非尼持续>6个月和27例(29%)暴露于MEKINIST和达拉非尼持续≥1年。中位年龄为 65 岁（范围：41 至 91），其中 46% 为男性，85% 为白人；32% 的基线 ECOG 表现状态为 0，61% 的 ECOG 表现状态为 1；98% 的组织学为非鳞状；12% 为当前吸烟者，60% 为前吸烟者，28% 从未吸烟。

这93名患者中最常见的不良反应（≥20%）是：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

19%的患者出现导致终止MEKINIST的不良反应；最常见的是发热（2.2%）、射血分数降低（2.2%）和呼吸窘迫（2.2%）。接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的患者中有 30% 发生导致 MEKINIST 剂量减少的不良反应；最常见的是发热（5%）、恶心（4.3%）、呕吐（4.3%）、腹泻（3.2%）和中性粒细胞减少（3.2%）。接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的患者中有 57% 发生导致 MEKINIST 剂量中断的不良反应；最常见的是发热（16%）、呕吐（10%）、中性粒细胞减少（8%）、恶心（5%）和射血分数降低（5%）。

表12和表13分别呈现研究BRF113928中MEKINIST与达拉非尼联用的不良反应和实验室异常。

表 12. 研究 BRF113928 a中接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的患者中 ≥ 20%（所有级别）发生的不良反应

NCI CTCAE 4.0 版。

b包括疲劳、不适和无力。

c包括周围性水肿、水肿和全身性水肿。

d包括皮疹、全身性皮疹、丘疹性皮疹、黄斑性皮疹、斑丘疹性皮疹和脓疱性皮疹。

e包括咯血、血肿、鼻出血、紫癜、血尿、蛛网膜下腔出血、胃出血、膀胱出血、挫伤、便血、注射部位出血、肺出血和腹膜后出血。

表 13. 研究 BRF113928 中接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的患者中≥ 20%（所有级别）发生治疗紧急实验室异常

缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶。

a对于这些实验室测试，分母为 90。

b对于这些实验室测试，分母为 91。

高级 BRAF V600E 突变阳性肿瘤

研究 BRF117019

在一项多队列、多中心、非随机、开放标签研究中，对患有 BRAF V600E 突变癌症的成年患者（研究 BRF117019）评估了 MEKINIST 与达拉非尼联合给药时的安全性。共有206名患者参加了该试验，其中36名患者参加了ATC队列，105名患者参加了特定实体瘤队列，65名患者参加了其他恶性肿瘤[见临床研究（14.4，14.6）]。患者接受MEKINIST 2 mg口服每日一次和达拉非尼150 mg口服每日两次直至疾病进展或不可接受的毒性。

在这206例患者中，101例(49%)暴露于MEKINIST共≥1年和103例(50%)暴露于达拉非尼共≥1年。中位年龄为 60 岁（范围：18 至 89 岁）；56%为男性；79% 是白人；34% 的基线 ECOG 表现状态为 0，60% 的 ECOG 表现状态为 1。

接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中有 45% 发生严重不良反应。> 5% 的患者出现严重不良反应，包括发热 (11%) 和肺炎 (6%)。接受 MEKINIST 与达拉非尼联用的患者中有 3.9% 发生致命不良反应。> 1% 的患者发生的致命不良反应包括败血症 (1.9%)。

13% 的患者因不良反应而永久停止治疗。导致超过 1% 患者永久停止治疗的不良反应包括恶心 (1.5%)。

55% 的患者因不良反应而中断剂量。超过 5% 的患者需要中断用药的不良反应包括发热（22%）、寒战（9%）、疲劳（6%）、中性粒细胞减少（6%）和恶心（5%）。

44% 的患者因不良反应而减少剂量。超过 5% 的患者需要减少剂量的不良反应包括发热 (18%)、寒战 (8%) 和疲劳 (6%)。

最常见 (≥ 20%) 的不良反应，包括实验室异常，列于表 14 和表 15。

表14总结了研究BRF117019中的不良反应。

表 14. 研究 BRF117019 中用 MEKINIST 加达拉非尼治疗的成人患者的不良反应 (≥ 20%)

NCI CTCAE 4.0 版。

b包括疲劳、虚弱和不适。

c包括外周水肿和外周肿胀。

d包括皮疹、斑丘疹皮疹、红斑皮疹、脓疱皮疹和丘疹皮疹。

e包括鼻衄、血尿、挫伤、血肿、咯血、结膜出血、便血、直肠出血、痔疮出血、黑便、紫癜、眼挫伤、眼出血、胃出血、牙龈出血、吐血、颅内出血、出血性中风、血胸、倾向性增加可出现瘀伤、大肠出血、口腔出血、瘀点、咽部出血、凝血酶原时间延长、肺血肿、视网膜出血、阴道出血、玻璃体出血等。

f包括咳嗽和排痰性咳嗽。

g包括肌痛、肌肉骨骼胸痛和肌肉骨骼疼痛。

在接受 MEKINIST 与达拉非尼联用的成人患者中，< 20% 的临床相关不良反应包括射血分数降低 (8%)、葡萄膜炎 (1.9%) 和超敏反应 (1.9%)。

表 15 总结了研究 BRF117019 中的实验室异常。

表 15. 研究 BRF117019 中接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的成年患者中较基线恶化的部分实验室异常 (≥ 20%)

缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶。

a根据具有基线值和至少一个治疗后值的患者数量，用于计算比率的分母从 199 到 202 不等。

儿科患者中的 BRAF V600E 突变阳性实体瘤

研究CTMT212X2101（X2101）

在研究 X2101 中评价当与达拉非尼给药时 MEKINIST 的安全性，一项多中心、开放标签、多队列研究，在有难治性或复发性实体瘤激活儿科患者(n = 48)中[见临床研究(14.6) ]。C部分(剂量递增)和D部分(队列扩展)暴露于MEKINIST的中位持续时间分别为20.8和24.4个月。C 部分和 D 部分中达拉非尼暴露的中位持续时间分别为 20.8 个月和 24.9 个月。接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的儿科患者的中位年龄为 9 岁（范围：1 至 17）。

接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中有 46% 发生严重不良反应。> 5% 的患者出现严重不良反应，包括发热 (25%) 和射血分数下降 (6%)。21% 的患者因不良反应而永久停止治疗。导致超过 3% 患者永久停止治疗的不良反应包括 ALT 升高 (6%)、AST 升高 (4.2%) 和射血分数降低 (4.2%)。73% 的患者因不良反应而中断剂量。> 5%的患者需要中断用药的不良反应包括发热（56%）、呕吐（19%）、中性粒细胞减少（13%）、皮疹（13%）、射血分数降低（6%）和葡萄膜炎（6%） ）。25% 的患者因不良反应而减少剂量。

最常见 (≥ 20%) 的不良反应，包括实验室异常，列于表 16 和表 17。

表 16 总结了研究 X2101 中的不良反应。

表 16. 研究 X2101 中用 MEKINIST 加达拉非尼治疗的儿科患者的不良反应 (≥ 20%)

NCI CTCAE 4.0 版。

b包括疲劳、虚弱和不适。

c包括皮疹、斑丘疹皮疹、红斑皮疹、丘疹皮疹、脓疱皮疹和黄斑皮疹。

d包括痤疮样皮炎和痤疮。

e包括腹痛和上腹痛。

f包括鼻衄、血尿、挫伤、血肿、瘀点、直肠出血和红细胞计数减少。

表 17 总结了研究 X2101 中的实验室异常情况。

表 17. 研究 X2101 中接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的儿科患者较基线恶化的部分实验室异常 (≥ 20%)

缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶。

a用于计算比率的分母根据具有基线值和至少一个治疗后值的患者数量从 39 到 48 不等。

儿童患者中 BRAF V600E 突变阳性低级别胶质瘤

研究CDRB436G2201 (G2201)

在研究 G2201 中，在 1 至 < 18 岁儿童患者中评价 MEKINIST 与达拉非尼联用的安全性。需要首次全身治疗的低级别胶质瘤(LGG)患者被随机(2:1)接受MEKINIST加达拉非尼(n = 73)或卡铂加长春新碱(n = 33)。九名患者从卡铂加长春新碱组转至 MEKINIST 和达拉非尼组。儿科患者每天口服一次基于体重的MEKINIST，与达拉非尼联合给药，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。对照组患者接受卡铂和长春新碱剂量分别为 175 mg/m 2和 1.5 mg/m 2，分别在 10 周的诱导过程中进行，随后是八个为期 6 周的维持治疗周期，或者直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。在随机接受 MEKINIST 加达拉非尼治疗的低级别胶质瘤患者中 (n = 73)，95% 的患者暴露时间为 6 个月或更长，71% 的患者暴露时间超过一年。

这些患者的中位年龄为 10 岁（范围：1 至 17 岁）；60% 女性；75% 为白人，7% 为亚洲人，2.7% 为黑人或非裔美国人，4% 为其他种族，11% 为种族未知或未报告的种族。

其中40%的患者出现严重不良反应。> 3% 的患者出现严重不良反应，包括发热 (14%) 和呕吐 (4%)。

4%的患者因不良反应而永久终止MEKINIST。导致永久终止MEKINIST的不良反应包括寒战、疲劳、发热、体重增加和头痛。

70%的患者因不良反应而中断MEKINIST剂量。超过 5% 的患者需要中断用药的不良反应包括发热 (52%)。

12%的患者因不良反应而减少MEKINIST剂量。超过 2% 的患者需要减少剂量的不良反应包括体重增加 (2.7%)。

最常见（≥15%）的不良反应是发热（68%）、皮疹（51%）、头痛（47%）、呕吐（34%）、肌肉骨骼疼痛（34%）、疲劳（33%）、腹泻（ 29%）、皮肤干燥（26%）、恶心（25%）、出血（25%）、腹痛（25%）、痤疮样皮炎（22%）、头晕（15%）、上呼吸道感染（15%） ），体重增加（15%）。

较基线恶化的最常见（≥ 20%）实验室异常包括白细胞减少（59%）、碱性磷酸酶升高（55%）、贫血（46%）、中性粒细胞减少（44%）、AST 升高（37%）、镁（34%）、镁增加（32%）、血小板减少（30%）、ALT 增加（29%）和淋巴细胞增加（24%）。

表18总结了研究G2201中的不良反应。

表 18. 研究 G2201 a中接受 MEKINIST 与达拉非尼联用的儿科 LGG 患者的不良反应 (≥ 15%)

NCI CTCAE 版本 4.03。

b包括腹泻、结肠炎、小肠结肠炎和肠炎。

c包括腹痛和上腹痛。

d包括口腔炎、唇炎、口腔溃疡、口疮性溃疡和舌炎。

e包括发热和体温升高。

f包括疲劳和无力。

g包括头痛和先兆偏头痛。

h包括头晕和眩晕。

i包括周围神经病、周围运动神经病、周围感觉运动神经病、感觉异常、神经痛、感觉减退和周围感觉神经病。

j包括鼻出血、术后出血、血尿、上消化道出血和颅内出血。

k包括皮疹、黄斑皮疹、斑丘疹皮疹、脓疱皮疹、丘疹性皮疹、红斑皮疹、湿疹、多形红斑、皮炎、剥脱性皮炎、皮肤剥脱、掌跖红肿感觉综合征和大疱性皮炎。

l包括痤疮样皮炎、痤疮和痤疮脓疱。

m包括背痛、肌痛、四肢疼痛、关节痛、骨痛、非心源性胸痛、颈部疼痛和肌肉骨骼僵硬。

表 19 总结了研究 G2201 中的实验室异常。

表 19. 在研究 G2201 a中接受 MEKINIST 联合达拉非尼的儿科 LGG 患者较基线恶化的选择实验室异常 (≥ 20%)

缩写：ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶。

a根据具有基线值和至少一个治疗后值的患者数量，用于计算比率的分母在 D+T 组中为 70 至 73，在 C + V 组中为 9 至 33。

6.2 上市后经验

在批准后使用 MEKINIST 与达拉非尼联合使用期间已发现以下不良反应。由于这些反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤科： SCAR（包括 DRESS 和 SJS）[参见警告和注意事项 (5.9)]

免疫系统：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）[见警告和注意事项（5.12）]

7       药物相互作用

MEKINIST 适用于与达拉非尼联合使用。请参阅达拉非尼处方信息，了解适用于联合用药治疗的其他风险信息。

8       在特定人群中的使用

8.1 怀孕

风险总结

根据其作用机制[见临床药理学(12.1)]和动物生殖研究的结果，当给予孕妇MEKINIST时可能造成胎儿伤害。暴露于 MEKINIST 的孕妇的数据不足以评估风险。Trametinib对兔子具有胚胎毒性和堕胎作用，剂量大于或等于导致暴露量约为推荐成人临床剂量下人体暴露量的 0.3 倍 （参见 数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床认可的妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

动物数据

在生殖毒性研究中，在器官形成期间给大鼠施用曲美替尼，剂量大于或等于 0.031 mg/kg/天（根据面积下的面积，约为成人推荐剂量下人体暴露量的 0.3 倍）导致胎儿体重 下降。曲线（AUC）]。在大鼠中，当剂量比人体推荐成人剂量高出 1.8 倍时，会出现母体毒性和着床后损失增加。

在怀孕兔中，在器官形成期给予曲美替尼，剂量大于或等于 0.039 mg/kg/天（约为成人推荐剂量下人体暴露量的 0.08 倍）会导致胎儿体重下降，骨化变异发生率增加基于AUC）。与对照动物相比，以 0.15 mg/kg/day（根据 AUC 计算，约为成人推荐剂量下人类暴露量的 0.3 倍）曲美替尼给药的兔子，植入后流产（包括妊娠完全流产）增加。

8.2 哺乳期

风险总结

没有关于人乳中是否存在曲美替尼，或曲美替尼对母乳喂养的儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议女性在用 MEKINIST 治疗期间和最后一次给药后 4 个月内不要母乳喂养。

8.3 女性和男性的生殖潜力

妊娠测试

在开始 MEKINIST 之前验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

避孕

根据来自动物研究的数据及其作用机制，当给予孕妇MEKINIST时可能致胎儿伤害[见在特殊人群中使用(8.1 )]。

女性

忠告有生育潜力的女性患者用MEKINIST治疗期间和末次剂量后4个月内使用有效避孕。

男性

为了避免怀孕伴侣和有生育潜力的女性伴侣潜在的药物暴露，建议有生育潜力的女性伴侣的男性患者（包括已进行输精管切除术的患者）在用MEKINIST治疗期间和最后一次给药后4个月内使用避孕套。

不孕症

女性

忠告具有生殖潜力的女性患者MEKINIST可能会损害生育能力。在相当于人类推荐成人剂量暴露的0.3倍的剂量暴露下，雌性大鼠中观察到卵泡囊肿增加和黄体减少[见非临床毒理学(13.1)]。

8.4 儿童使用

BRAF V600E 突变阳性不可切除或转移性实体瘤和 LGG

MEKINIST 联合达拉非尼的安全性和有效性已在 1 岁及以上患有 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤的儿科患者中得到证实，这些患者在既往治疗后病情进展，并且没有令人满意的替代治疗选择；或患有 BRAF V600E 突变的 LGG 需要全身治疗。MEKINIST 与达拉非尼联合用于这些适应症得到了研究 X2101 和 G2201 的证据支持，该研究纳入了 171 名 BRAF V600 突变阳性晚期实体瘤患者（1 至 < 18 岁），其中 4 名（2.3%）患者为 1年龄<2岁至<2岁，39名(23%)名患者年龄为2岁至<6岁，54名(32%)名患者年龄为6至<12岁，74名(43%)名患者年龄为12岁至<18岁年龄[参见不良反应(6.1)、临床药理学(12.3)、临床研究(14.6、14.7)]。

尚未确定 MEKINIST 与达拉非尼联合用于 1 岁以下儿科患者的这些适应症的安全性和有效性。

MEKINIST 作为单一药物在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物毒性数据

在幼年大鼠中进行的重复剂量毒性研究中，根据 AUC，在暴露量低至人类推荐成人剂量暴露量的 0.3 倍时，观察到骨长度缩短和角膜营养不良。此外，在剂量下发现性成熟延迟，导致暴露量低至根据 AUC 推荐成人剂量的人体暴露量的 1.6 倍。

8.5 老年人使用

在 METRIC 研究中接受单药 MEKINIST 的 214 例黑色素瘤患者中，27% 年龄为 65 岁及以上，4% 为 75 岁以上[见临床研究(14.1) ]。这项单药MEKINIST治疗黑色素瘤的研究没有纳入足够数量的老年患者来确定他们的反应是否与年轻人不同。

在 COMBI-d，COMBI-v，和 COMBI-AD 研究中接受 MEKINIST 加达拉非尼的 994 例黑色素瘤患者中[见临床研究(14.1，14.2)]，21%年龄为 65 岁及以上和 5%为老年75 岁及以上。在这些黑色素瘤研究中，与年轻人相比，老年患者中未观察到 MEKINIST 加达拉非尼的有效性存在总体差异。在这些研究中，与年轻人相比，老年患者外周水肿（26% vs. 12%）和厌食症（21% vs. 9%）的发生率有所增加。

在研究BRF113928中接受MEKINIST的93例NSCLC患者中，没有足够数量的65岁及以上老年患者来确定他们的反应是否与年轻人不同[见临床研究(14.4) ]。

研究BRF117019中26例有ATC患者接受MEKINIST，77%年龄为65岁及以上和31%年龄为75岁及以上[见临床研究(14.4)]。ATC 的这项研究没有纳入足够数量的年轻人来确定他们的反应是否与老年患者不同。

8.6 肝损伤

对于轻度（胆红素≤正常上限 (ULN) 且天冬氨酸转氨酶 (AST) > ULN 或胆红素 > 1x 至 1.5x ULN 和任何 AST）肝功能损害的患者，建议无需调整剂量。

对于有中度(胆红素>1.5x至3xULN和任何AST)或重度(胆红素>3x至10xULN和任何AST)肝受损患者尚未确定MEKINIST的推荐剂量。在确定是否对中度或重度肝受损患者给予MEKINIST之前，考虑MEKINIST与给药相关的风险-获益状况。

在中度肝功能不全的患者中，3 名每日口服 1.5 mg 起始剂量的患者和 2 名每日口服 2 mg 起始剂量的患者在第一个治疗周期期间未出现剂量限制性毒性 (DLT)。

在严重肝功能不全的患者中，3 名每天一次口服 1 mg 起始剂量的患者在第一个周期中没有经历 DLT；一名患者每天口服一次 1.5 mg 起始剂量，出现 DLT（3 级痤疮样皮疹）。

与有正常肝功能患者相比，有中度或重度肝受损患者曲美替尼暴露没有增加[见临床药理学(12.3)]。

10       药物过量

临床试验中评估的 MEKINIST 最高剂量为 4 mg 口服每日一次和连续 2 天口服 10 mg 每日一次，随后 3 mg 每日一次。在接受这两种方案之一治疗的 7 名患者中，有 2 例 RPED，发生率为 28%。

由于曲美替尼与血浆蛋白高度结合，血液透析可能对治疗过量 MEKINIST 无效。

11       描述

Trametinib二甲基亚砜是一种激酶抑制剂。化学名称为乙酰胺，N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3,4,6,7-四氢-6,8-二甲基-2,4 ,7-三氧吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]-与1,1'-亚磺酰基双[甲烷] (1:1) 的化合物。其分子式为C 26 H 23 FIN 5 O 4 ·C 2 H 6 OS，分子量为693.53 g/mol。曲美替尼二甲亚砜具有以下化学结构：

曲美替尼二甲亚砜是一种白色至近乎白色的粉末。它在 pH 值 2 至 8 范围内几乎不溶于水介质。

MEKINIST（曲美替尼）口服片剂以 0.5 mg 和 2 mg 口服片剂形式提供。每片 0.5 mg 片剂含有 0.5635 mg曲美替尼二甲亚砜，相当于 0.5 mg曲美替尼非溶剂化母体。每 2 mg 片剂含有 2.254 mg曲美替尼二甲亚砜，相当于 2 mg曲美替尼非溶剂化母体。

MEKINIST 片剂的非活性成分为：片芯： 胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁（植物来源）、甘露醇、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。包衣：羟丙甲纤维素、氧化铁红（2毫克片剂）、氧化铁黄（0.5毫克片剂）、聚乙二醇、聚山梨酯80（2毫克片剂）和二氧化钛。

MEKINIST（曲美替尼）口服溶液是一种白色或几乎白色的粉末，用水重构时会产生澄清的无色溶液。每瓶含有 4.7 毫克曲美替尼，相当于 5.3 毫克曲美替尼二甲亚砜。每毫升重构的曲美替尼溶液含有 0.05 毫克曲美替尼非溶剂化母体。MEKINIST口服溶液的非活性成分是betadex磺丁基醚钠、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾、三氯蔗糖和草莓香料。

12       临床药理学

12.1 作用机制

Trametinib是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶 1 (MEK1) 和 MEK2 激活以及 MEK1 和 MEK2 激酶活性的可逆抑制剂。MEK 蛋白是细胞外信号相关激酶 (ERK) 通路的上游调节因子，可促进细胞增殖。BRAF V600E 突变导致 BRAF 通路（包括 MEK1 和 MEK2）的组成型激活。Trametinib在体外和体内抑制各种 BRAF V600 突变阳性肿瘤的细胞生长。

Trametinib和 dabrafenib 针对 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中的两种不同激酶。与单独使用任一药物相比，曲美替尼和达拉非尼联合使用可在体外对 BRAF V600 突变阳性肿瘤细胞系产生更大的生长抑制，并延长对 BRAF V600 突变阳性肿瘤异种移植物中肿瘤生长的抑制。

在 BRAF 突变结直肠癌的情况下，EGFR 介导的 MAPK 途径重新激活的诱导已被确定为对 BRAF 抑制剂固有耐药的机制[见适应症和用途（1.7）]。

12.2 药效学

对 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤患者给予 1 mg 和 2 mg MEKINIST 片剂会导致肿瘤生物标志物发生剂量依赖性变化，包括抑制磷酸化 ERK、抑制 Ki67（细胞增殖标志物）和 p27 增加。细胞凋亡的标志物）。

心脏电生理学

在一项针对 32 名患者的专门研究中，评估了曲美替尼的心率校正 QT (QTc) 延长潜力，这些患者在第 1 天接受安慰剂，在第 2-14 天接受 MEKINIST 片剂 2 mg，每天一次，随后在第 15 天接受 MEKINIST 片剂 3 mg。研究中未检测到临床相关的 QTc 延长。

在接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗的患者中，0.8% 的患者出现 QTc 延长 > 500 ms，3.8% 的患者 QTc 较基线增加 > 60 ms。

12.3 药代动力学

在实体瘤和 BRAF V600 突变阳性转移性黑色素瘤患者中，单剂量和多剂量后对曲美替尼的药代动力学进行了表征。每日给予MEKINIST片0.125 mg（批准的推荐成人剂量的0.0625倍）至4 mg（批准的推荐成人剂量的2倍）后，C max和AUC均随剂量成比例增加。稳态时AUC 和 C max的受试者间变异性分别为 22% 和 28%。

吸收

达到峰值血浆浓度 (T max ) 的中位时间为给药后 1.5 小时。MEKINIST 片剂的平均绝对生物利用度为 72%，MEKINIST 口服溶液的平均绝对生物利用度为 81%。

食物的影响

与禁食条件相比，给予 MEKINIST 片剂后，高脂肪、高热量膳食（约 1000 卡路里）使曲美替尼AUC 降低 24%，C max降低 70%，并延迟 T max约 4 小时。

分配

Trametinib与人血浆蛋白的结合率为 97.4%。表观分布容积 (V c /F) 为 214 L。

消除

估计消除半衰期为 3.9 至 4.8 天。表观间隙为 4.9 L/h。

代谢

曲美替尼主要通过单独的脱乙酰化或单氧合或与体外葡萄糖醛酸化生物转化途径组合代谢。脱乙酰化由羧酸酯酶（即，羧酸酯酶1b/c和2）介导，也可以由其他水解酶介导。

单剂量[ 14 C]-曲美替尼后，大约 50% 的循环放射性表现为母体化合物；然而，根据曲美替尼重复给药后的代谢物分析，血浆中 ≥ 75% 的药物相关物质是母体化合物。

排泄

口服[ 14 C]-曲美替尼后，大于80%的排泄放射性在粪便中回收，而小于20%的排泄放射性在尿液中回收，小于母体排泄剂量的0.1%。

特定人群

年龄(18至93岁)、性别、体重(36至170 kg)和肾损害(eGFR 15至89 mL/min/1.73 m 2 )对曲美替尼暴露没有临床显着影响。没有足够的数据来评估不同种族或民族的曲美替尼暴露量的潜在差异。

儿科患者：在 244 名年龄 1 至 < 18 岁的患者中，单剂量或多剂量后评估了曲美替尼在神经胶质瘤和其他实体瘤中的药代动力学。1岁至<18岁患者的药代动力学参数在先前根据体重给予相同剂量的成人中观察到的值范围内。研究发现，体重（6 至 156 公斤）对该人群中曲美替尼口服清除率具有统计学上的显着影响。

肝受损患者：与肝功能正常的患者相比，肝受损（由胆红素和 AST 水平定义）对曲美替尼暴露或表观药物清除率没有显着影响。

药物相互作用研究

Dabrafenib对Trametinib的影响：每日 2 mg MEKINIST 片剂与 Dabrafenib 共同给药导致Trametinib 的 AUC 无变化。

Trametinib对 CYP 底物的影响： MEKINIST 片剂 2 mg 每日一次与敏感 CYP3A4 底物共同给药对敏感 CYP3A4 底物的AUC 和 C max没有临床相关影响。

根据体外研究，曲美替尼是 CYP2C8 的抑制剂，但在临床相关全身浓度下不是 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的抑制剂。

转运蛋白对Trametinib的影响: Trametinib是 P-糖蛋白 (P-gp) 和 BSEP 的底物。P-gp 的抑制不太可能导致临床上重要的曲美替尼浓度增加，因为曲美替尼表现出高被动渗透性和生物利用度。Trametinib在体外不是 BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OCT1、MRP2 或 MATE1 的底物。

Trametinib对转运蛋白的影响：根据体外研究，在临床相关的全身浓度下， Trametinib不是 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、BSEP、MRP2 或 MATE1 的抑制剂。

13       非临床毒理学

13.1 致癌、突变、生育能力受损

尚未进行曲美替尼的致癌性研究。在评估细菌回复突变、哺乳动物细胞染色体畸变和大鼠骨髓微核的研究中，曲美替尼不具有基因毒性。

曲美替尼可能会损害人类的生育能力。在给予曲美替尼长达13周的雌性大鼠中，在剂量≥0.016 mg/kg/天（基于AUC，约为成人推荐剂量的人体暴露量的0.3倍）时，观察到卵泡囊肿增加和黄体减少。在长达13周的大鼠和狗毒性研究中，没有观察到对雄性生殖组织的治疗作用 [见在特殊人群中使用(8.3)]。

14       临床研究

14.1 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤  

MEKINIST 作为单一药物

MEKINIST 的安全性和有效性在一项国际、多中心、随机（2:1）、开放标签、活性对照试验（METRIC 研究；NCT01245062）中对 322 名 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性患者进行评估。不可切除或转移性黑色素瘤。在 METRIC 研究中，不允许患者针对晚期或转移性疾病接受超过一种既往化疗方案；不允许事先使用 BRAF 抑制剂或 MEK 抑制剂进行治疗。患者被随机接受MEKINIST 2 mg口服每日一次(N = 214)或化疗(N = 108)包括达卡巴嗪1000 mg/m 2静脉注射每3周或紫杉醇175 mg/m 2每 3 周静脉注射一次。治疗持续直至疾病进展或出现不可接受的毒性。根据既往对晚期或转移性疾病是否使用化疗（是与否）和 LDH 水平（正常与高于 ULN）进行分层。使用临床试验测定在中心测试点评估肿瘤组织的 BRAF 突变。还使用 FDA 批准的伴随诊断测试 THxID ® -BRAF 测定对来自 289 名患者（196 名接受 MEKINIST 治疗的患者和 93 名接受化疗的患者）的肿瘤样本进行了回顾性测试。主要疗效结果指标是无进展生存期（PFS）。

随机患者的中位年龄为 54 岁，54% 为男性，超过 99% 为白人，所有患者的基线 ECOG 表现状态均为 0 或 1。大多数患者患有转移性疾病 (94%)，处于 M1c 期 (64 %），LDH 升高（36%），没有脑转移史（97%），并且之前未接受过针对晚期或转移性疾病的化疗（66%）。BRAF V600 突变的分布为 BRAF V600E (87%)、V600K (12%) 或两者兼而有之（少于 1%）。用MEKINIST治疗患者开始替代治疗前的中位随访时间为4.9个月，用化疗治疗患者为3.1个月。五十一名 (47%) 患者在疾病进展时从化疗组转入接受 MEKINIST 治疗。

METRIC 研究表明，接受 MEKINIST 治疗的患者的 PFS 具有统计显着性增加。表 20 和图 1 总结了 PFS 结果。

表 20. METRIC 研究中的功效结果

缩写：CI，置信区间；DoR，响应持续时间；HR，风险比；NR，未达到。

Pike估计器。

图 1. METRIC 研究中研究者评估的无进展生存期（ITT 人群）的 Kaplan-Meier 曲线

在基于独立放射学审查委员会 (IRRC) 评估的支持性分析中，PFS 结果与主要疗效分析的结果一致。

MEKINIST 与达拉非尼

COMBI-d研究

MEKINIST 与达拉非尼联合给药的安全性和有效性在一项国际、随机、双盲、主动对照试验（COMBI-d 研究；NCT01584648）中进行了评估。COMBI-d 研究比较了达拉非尼加 MEKINIST 与达拉非尼加安慰剂作为不可切除（IIIc 期）或转移性（IV 期）BRAF V600E 或 V600K 突变阳性皮肤黑色素瘤患者的一线治疗。患者被随机 (1:1) 接受 MEKINIST 2 mg 每日一次加达拉非尼 150 mg 每日两次或达拉非尼 150 mg 每日两次加匹配安慰剂。随机化根据 LDH 水平（> ULN 与 ≤ ULN）和 BRAF 突变亚型（V600E 与 V600K）进行分层。主要疗效结果是研究者根据 RECIST v1 评估的 PFS。

在 COMBI-d 研究中，423 例患者被随机分配至 MEKINIST 加达拉非尼 (n = 211) 或达拉非尼加安慰剂 (n = 212)。中位年龄为 56 岁（范围：22 至 89），53% 为男性，> 99% 为白人，72% 的 ECOG 表现状态为 0，4% 患有 IIIc 期，66% 患有 M1c 疾病，65% 患有LDH正常，2例有脑转移病史。通过 FDA 批准的伴随诊断测试的集中测试确定，所有患者的肿瘤均含有 BRAF V600E 或 V600K 突变；85% 患有 BRAF V600E 突变阳性黑色素瘤，15% 患有 BRAF V600K 突变阳性黑色素瘤。  

COMBI-d 研究显示 PFS 和 OS 具有统计学上的显着改善。表 21 和图 2 总结了功效结果。

表 21. COMBI-d 研究中的功效结果

缩写：CI，置信区间；DoR，响应持续时间；HR，风险比；NR，未达到；ORR，总体缓解率。

a由研究者评估 PFS 和 ORR。

b基于分层对数秩检验。

图 2. COMBI-d 研究中总体生存率的 Kaplan-Meier 曲线

COMBI-MB 研究

MEKINIST 联合达拉非尼治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性黑色素瘤（脑转移）的活性在一项非随机、开放标签、多中心、多队列试验（COMBI-MB 研究）中进行了评估；NCT02039947)。符合条件的患者必须有至少一个可测量的颅内病变，并且没有软脑膜疾病、直径大于4厘米的实质脑转移瘤、眼部黑色素瘤或原发性粘膜黑色素瘤。患者接受MEKINIST 2 mg口服每日一次和达拉非尼150 mg口服每日两次直至疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效结果指标是颅内缓解率，定义为根据 RECIST v1.1 确认颅内缓解的患者百分比，

COMBI-MB 研究招募了 121 名携带 BRAF V600E (85%) 或 V600K (15%) 突变的患者。中位年龄为 54 岁（范围：23 至 84 岁），58% 为男性，100% 为白人，8% 来自美国，65% 基线时 LDH 值正常，97% 具有 ECOG 体能状态0 或 1。87% 的患者颅内转移无症状，13% 的患者有症状，22% 的患者先前接受过脑转移的局部治疗，87% 的患者也有颅外转移。

颅内缓解率为 50% (95% CI: 40, 60)，完全缓解率为 4.1%，部分缓解率为 46%。颅内反应的中位持续时间为 6.4 个月（范围：1 至 31）。在出现颅内缓解的患者中，9% 的最佳总体缓解是疾病稳定或进展。

14.2 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

MEKINIST 与达拉非尼联合用药的安全性和有效性在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（COMBI-AD；NCT01682083）中进行了评估，该试验纳入了具有 BRAF V600E 或 V600K 突变的 III 期黑色素瘤患者由 THxID ®检测-BRAF测定和区域淋巴结的病理受累。入组要求在随机分组前 12 周内完全切除黑色素瘤并进行淋巴结清扫。该试验排除了患有粘膜或眼部黑色素瘤、不可切除的中途转移瘤、远处转移性疾病或既往接受过全身抗癌治疗（包括放疗）的患者。患者被随机（1:1）接受 MEKINIST 2 mg 每日一次联合达拉非尼 150 mg 每日两次或两种安慰剂治疗长达 1 年。根据 BRAF 突变状态（V600E 或 V600K）和美国癌症联合委员会 (AJCC；第 7届)对随机分组进行分层版）阶段（IIIa、IIIb 或 IIIc）。主要疗效结果指标是无复发生存期（RFS），定义为从随机分组到疾病复发（局部、区域或远处转移）、新发原发性黑色素瘤或任何原因死亡的时间，以研究者评估的先发生者为准。患者在前两年每 3 个月接受一次肿瘤复发影像学检查，此后每 6 个月接受一次影像学检查。

在 COMBI-AD 中，共有 870 名患者被随机分配：438 名患者接受 MEKINIST 联合达拉非尼治疗，432 名患者接受安慰剂。中位年龄为 51 岁（范围：18 至 89 岁），55% 为男性，99% 为白人，91% 的 ECOG 体能状态为 0。疾病特征为 AJCC IIIa 期（18%）、IIIb 期（41%） )，IIIc 期 (40%)，阶段未知 (1%)；BRAF V600E突变（91%）、BRAF V600K突变（9%）；肉眼可见的淋巴结（65%）；和肿瘤溃疡（41%）。中位随访时间（从随机分组到最后一次接触或死亡的时间）为 2.8 年。

COMBI-AD 显示，与随机接受安慰剂的患者相比，随机接受 MEKINIST 联合达拉非尼组的患者 RFS 有统计学显着改善。功效结果列于表22和图3中。

表 22. COMBI-AD 辅助治疗黑色素瘤的功效结果

缩写：HR，风险比；CI，置信区间；NE，不可估量。从分层对数秩检验获得的 Pike 估计量

。b按疾病阶段（IIIA、IIIB、IIIC）和 BRAF V600 突变类型（V600E 与 V600K）分层的对数秩检验。

图 3. COMBI-AD 辅助治疗黑色素瘤的 Kaplan-Meier 无复发生存曲线

14.3 BRAF V600E 突变阳性转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、三队列、非随机、活性评估、开放标签试验（研究 BRF113928；NCT01336634）中评估了单独使用达拉非尼或与 MEKINIST 联合用药的安全性和有效性。关键资格标准是局部确认的 BRAF V600E 突变阳性转移性 NSCLC、既往未接触过 BRAF 或 MEK 抑制剂、不存在 EGFR 突变或 ALK 重排（除非患者在先前的酪氨酸激酶抑制剂治疗中出现进展）。入组 A 组和 B 组的患者必须接受过至少一种先前已证明疾病进展的铂类化疗方案，但先前的全身治疗方案不得超过三种。C 组患者之前不可能接受过针对转移性疾病的全身治疗。A 组患者接受达拉非尼 150 mg，每日两次。B 组和 C 组患者接受 MEKINIST 2 mg 每日一次和达拉非尼 150 mg 每日两次。主要疗效结果是独立审查委员会 (IRC) 评估的 RECIST v1.1 的 ORR 和缓解持续时间。

共有171例患者入组，其中A组78例，B组57例，C组36例。人群特征为：中位年龄66岁；48% 男性；81% 白人、14% 亚裔、3% 黑人和 2% 西班牙裔；60% 的人曾经吸烟，32% 的人从不吸烟，8% 的人目前吸烟；27% 的 ECOG 体能状态 (PS) 为 0，63% 的 ECOG PS 为 1，11% 的 ECOG PS 为 2；99%患有转移性疾病，其中6%在基线时有脑转移，14%在基线时有肝转移；11% 的患者在辅助治疗中接受了全身抗癌治疗，135 名既往治疗的患者中，58% 的患者仅接受过一种针对转移性疾病的既往全身治疗；98% 具有非鳞状组织学。

功效结果总结于表23中。

表 23. 基于研究 BRF113928 独立审查的功效结果

缩写：CI，置信区间；DoR，响应持续时间。

a代表主要分析响应者队列的最终分析结果（截止日期为 2021 年 2 月 24 日）。

在通过 Oncomine ™ Dx 靶标测试对回顾性集中确诊的 BRAF V600E 突变阳性 NSCLC 患者进行的亚组分析中，ORR 结果与表 16 中显示的结果相似。

14.4 BRAF V600E 突变阳性局部晚期或转移性甲状腺未分化癌

MEKINIST 与达拉非尼联合用药的安全性和有效性在一项活性评估、九队列、多中心、非随机、开放标签试验（研究 BRF117019；NCT02034110）中对患有 BRAF V600E 突变的罕见癌症患者进行了评估，包括没有标准局部治疗方案的局部晚期、不可切除或转移性 ATC。试验BRF117019排除了无法吞咽或保留药物的患者；先前接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗的人；有症状或未经治疗的中枢神经系统转移；或患有气道阻塞的人。患者接受 MEKINIST 2 mg 每日一次和达拉非尼 150 mg 每日两次。主要疗效结果指标是独立审查委员会 (IRC) 评估的 RECIST v1.1 的 ORR 和缓解持续时间 (DoR)。

36 名患者被纳入 ATC 队列并可对其反应进行评估。中位年龄为 71 岁（范围：47 至 85 岁）；44% 为男性，50% 为白人，44% 为亚洲人；94% 的 ECOG 体能状态为 0 或 1。既往抗癌治疗包括手术和外照射放疗（各 83%）以及全身治疗（67%）。

功效结果总结于表24中。

表 24. 基于研究 BRF117019 的独立审查的 ATC 队列中的疗效结果

缩写：ATC，甲状腺未分化癌；CI，置信区间；DoR，响应持续时间；ORR，总体缓解率；NE，不可估量。

14.5 BRAF 抑制剂治疗后转移性黑色素瘤缺乏临床活性

MEKINIST 作为单药的临床活性在一项单臂、多中心、国际试验中进行了评估，试验对象为 40 名 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者，这些患者先前接受过 BRAF 抑制剂治疗。所有患者接受MEKINIST治疗，剂量为2 mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

中位年龄为58岁，63%为男性，均为白人，98%基线ECOG PS为0或1，BRAF V600突变分布为V600E（83%）、V600K（10%），其余患者有多种 V600 突变（5%），或突变状态未知（2%）。临床研究人员确定，没有患者获得确认的部分或完全缓解。

14.6 BRAF V600E 突变阳性不可切除或转移性实体瘤

MEKINIST 联合达拉非尼治疗 BRAF V600E 突变阳性不可切除或转移性实体瘤的安全性和有效性在试验 BRF117019、NCI-MATCH 和 CTMT212X2101 中得到评估，并得到 COMBI-d、COMBI-v 结果的支持。参见临床研究(14.2)]和BRF113928 [参见临床研究(14.4)]。在成人研究中，患者接受 MEKINIST 2 mg 每日一次和达拉非尼 150 mg 每日两次。主要疗效结果指标是根据 RECIST v1.1、RANO [HGG] 或修改的 RANO [LGG] 标准的 ORR 和缓解持续时间 (DoR)。

BRF117019 研究和 NCI-MATCH 研究

研究 BRF117019 (NCT02034110) [参见临床研究 (14.5)]是一项多队列、多中心、非随机、开放标签试验，受试者为患有 BRAF V600E 突变的选定肿瘤（包括高级别胶质瘤 (HGG)）的成年患者(n = 45)、胆道癌 (BTC) (n = 43)、低度恶性胶质瘤 (LGG) (n = 13)、小肠腺癌 (ASI) (n = 3)、胃肠道间质瘤 (GIST) ( n = 1) 和未分化甲状腺癌[参见临床研究(14.5)]。根据当地 BRAF V600E 突变状态评估入组患者；中心实验室证实 105 名患者中有 93 名存在 BRAF V600E 突变。

NCI-MATCH 研究 (NCT02465060) 的 H 组 (EAY131-H) 是一项单组、开放标签研究，入组了具有 BRAF V600E 突变的患者。黑色素瘤、甲状腺癌或结直肠癌患者被排除在外。入组时的 BRAF 突变状态通过中央或当地实验室测试确定。该研究纳入了患有实体瘤的成年患者，包括胃肠道肿瘤（n = 14）、肺部肿瘤（n = 7）、妇科或腹膜肿瘤（n = 6）、中枢神经系统肿瘤（n = 4）和下颌骨成釉细胞瘤（n = 1）。

在参加 BRF117019 和 NCI-MATCH 的 131 名肿瘤类型如表 21 所示的患者中，基线特征为：中位年龄 51 岁，其中 20% 年龄为 65 岁或以上；56% 女性；85% 白人、9% 亚洲人、3% 黑人、3% 其他；37% ECOG 0、56% ECOG 1 和 6% ECOG 2。在 131 名患者中，90% 之前接受过全身治疗。

实体瘤患者的疗效结果总结于表25中。

表 25. 基于研究 BRF117019 和 NCI-MATCH Arm H 的独立审查的功效结果

缩写：PR，部分反应。

a不包括 NSCLC (n = 6) 和 ATC (n = 36)（MEKINIST 与达拉非尼联用之前批准的肿瘤类型）。

b中位 DoR 9.8 个月（95% CI：5.3，20.4）。

c中位 DoR 13.6 个月（95% CI：5.5，26.7）。

d表示右删失 DoR。

CTMT212X2101（X2101）研究

研究 X2101 (NCT02124772) 是一项针对难治性或复发性实体瘤儿科患者的多中心、开放标签、多队列研究。C 部分是 MEKINIST 联合达拉非尼在 BRAF V600E 突变患者中的剂量递增。D 部分是 MEKINIST 联合达拉非尼治疗具有 BRAF V600E 突变的 LGG 患者的队列扩展阶段。主要疗效结果指标是独立审查委员会根据 RANO 标准评估的 ORR。

在 48 名儿科患者中评估了 MEKINIST 与达拉非尼联用的疗效，其中包括 34 名 LGG 患者和 2 名 HGG 患者。

对于C部分和D部分中的BRAF V600E突变LGG和HGG患者，中位年龄为10岁（范围：1至17岁）；50% 为男性，75% 为白人，8% 为亚洲人，3% 为黑人；58% 的 Karnofsky/Lansky 体能状态为 100。既往抗癌治疗包括手术 (83%)、外照射放射治疗 (2.8%) 和全身治疗 (92%)。ORR 为 25%（95% CI：12%、42%）。在 9 名有缓解的患者中，78% 的患者 DoR ≥ 6 个月，44% 的患者 DoR ≥ 24 个月。

CDRB436G2201 (G2201) 研究 – 高级别胶质瘤队列

研究 G2201 (NCT02684058) 是一项多中心、随机、开放标签的 II 期研究，在未接受化疗的 BRAF V600E 突变型低级别胶质瘤 (LGG) 儿科患者和复发或进行性 BRAF V600E 突变型 HGG 患者中使用达拉非尼 (dabrafenib) 和曲美替尼 (Trametinib) 。。HGG 患者被纳入单臂队列。HGG 队列的主要疗效结果指标是独立审查委员会根据 RANO 2010 标准评估的 ORR。

在 41 名复发或进行性 HGG 儿科患者中评估了 MEKINIST 与达拉非尼联用的疗效。

对于纳入 HGG 队列的 BRAF V600E 突变 HGG 患者，中位年龄为 13 岁（范围：2 至 17 岁）；56% 为女性，61% 为白人，27% 为亚洲人，2.4% 为黑人，37% 的 Karnofsky/Lansky 体能状态为 100。之前接受的抗癌治疗包括手术 (98%)、放疗 (90%) 和化疗 (81 %）。ORR 为 56% (95% CI: 40, 72)。未达到中位 DoR（95% CI：9.2，NE）。对于 HGG 队列中有反应的 23 名患者，78% 的患者 DoR ≥ 6 个月，48% 的患者 DoR ≥ 12 个月，22% 的患者 ≥ 24 个月。

14.7 BRAF V600E 突变阳性低级别胶质瘤

CDRB436G2201 (G2201) 研究 – 低级别胶质瘤队列

MEKINIST 联合达拉非尼治疗 1 至 < 18 岁儿童患者 BRAF V600E 突变阳性低级别胶质瘤 (LGG) 的安全性和有效性在多中心、开放标签试验中进行了评估（研究 CDRB436G2201；NCT02684058）。需要首次全身治疗的 LGG（WHO 1 级和 2 级）患者以 2:1 的比例随机分配至达拉非尼加曲美替尼( D + T) 或卡铂加长春新碱 (C + V)。

通过当地评估或中心实验室测试前瞻性地确定 BRAF 突变状态。此外，中心实验室对现有肿瘤样本进行了回顾性检测，以评估 BRAF V600E 突变状态。

患者接受基于年龄和体重的 MEKINIST 和达拉非尼给药，直至失去临床益处或直至出现不可接受的毒性。卡铂和长春新碱的剂量根据体表面积分别为 175 mg/m 2和 1.5 mg/m 2（< 12 kg 的患者为 0.05 mg/kg），作为 1 个 10 周的诱导疗程，随后是 8 个 6 周的诱导疗程。维持治疗周期。

主要疗效结果指标是根据 RANO LGG (2017) 标准进行独立审查的总体缓解率 (ORR)。其他疗效结果指标包括无进展生存期和总生存期。当所有患者完成至少 32 周的治疗后，进行初步分析。

在 LGG 队列中，110 名患者被随机分配至 D + T（n = 73）或 C + V（n = 37）组。中位年龄为 9.5 岁（范围：1 至 17 岁）；60%是女性。研究 G2201 显示，与随机分配至 C+V 的 LGG 患者相比，随机分配至 D+T 的 LGG 患者的 ORR 和 PFS 具有统计显着性改善。疗效结果显示在表 26 中。

表 26. 基于研究 G2201（LGG 队列）独立审查的疗效结果

缩写：CI，置信区间；NE，不可估量。

a基于 Cloper-Pearson 精确置信区间

b基于 Kaplan-Meier 方法

c基于比例风险模型

图 4. 研究 G2201（LGG 队列）中的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线

在所有患者完成至少 32 周的治疗或提前停止治疗时进行总生存期 (OS) 中期分析时，C + V 组有 1 例死亡。中期分析的 OS 结果未达到统计学显着性。

16       如何供应/储存和处理

MEKINIST 片剂：

0.5 mg 片剂：黄色、改良椭圆形、双凸面、薄膜包衣片剂，一面凹刻“GS”，另一面凹刻“TFC”，每瓶 30 片（NDC 0078-0666-15）。

0.5 mg 片剂：黄色、椭圆形、双凸面、无刻痕薄膜包衣片剂，边缘有斜角，一侧凹陷有诺华徽标，另一侧凹陷有“TT”字样；30 瓶装 (NDC 0078-1105-15)。

2 mg 片剂：粉红色、圆形、双凸面薄膜包衣片剂，一面凹刻“GS”，另一面凹刻“HMJ”，每瓶 30 片（NDC 0078-0668-15）。

2 mg 片剂：粉色、圆形、双凸面、无刻痕薄膜包衣片剂，边缘有斜角，一侧凹陷有诺华徽标，另一侧凹陷有“LL”；30 瓶装 (NDC 0078-1112-15)。

冷藏储存于 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）。分配在原瓶中。请勿除去干燥剂。防潮、避光。请勿将药物放入药盒中。

MEKINIST 口服溶液：

琥珀色玻璃瓶中的白色或近白色粉末，与压入式瓶适配器和口服给药注射器共同包装。每瓶含有 4.7 毫克曲美替尼，相当于 5.3 毫克曲美替尼二甲亚砜。每毫升重构的草莓味曲美替尼溶液含有 0.05 毫克曲美替尼非溶剂化母体。（NDC 0078-1161-47）。

冷藏储存于 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）。存放在原纸箱中，避光防潮。

复溶后，在低于 25°C (77°F) 的温度下储存在原瓶中，并且不要冷冻。

重构后 35 天丢弃任何未使用的溶液。

17       患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

新的原发性皮肤和非皮肤恶性肿瘤

忠告患者MEKINIST与达拉非尼联合给药可能导致新的原发性皮肤和非皮肤恶性肿瘤的发生。建议患者立即联系他们的医疗保健提供者以发现任何新的病变、皮肤上现有病变的变化或恶性肿瘤的其他体征和症状[见警告和注意事项(5.1)]。

出血

忠告患者MEKINIST与达拉非尼联合给药会增加颅内和胃肠道出血的风险。建议患者联系他们的医疗保健提供者，以立即就异常出血或出血的体征或症状寻求医疗护理[见警告和注意事项(5.2)]。

结肠炎和胃肠穿孔

忠告患者MEKINIST可引起结肠炎和胃肠道穿孔并联系他们的医疗保健提供者了解结肠炎或胃肠道穿孔的体征或症状[见警告和注意事项(5.3)]。

静脉血栓栓塞事件

忠告患者 MEKINIST 与达拉非尼联合给药会增加 PE 和 DVT 的风险。建议患者突然出现呼吸困难、腿部疼痛或肿胀时立即就医[见警告和注意事项(5.4)]。

心肌病

忠告患者MEKINIST可引起心肌病并立即向其医疗保健提供者报告心力衰竭的任何体征或症状[见警告和注意事项(5.5)]。

眼部毒性

忠告患者MEKINIST可能引起严重视觉障碍，可能导致失明并联系他们的医疗保健提供者如果他们经历任何视力变化[见警告和注意事项(5.6)]。

间质性肺病/肺炎

忠告患者 MEKINIST 可引起 ILD（或肺炎）。建议患者如果出现咳嗽或呼吸困难等体征，尽快联系其医疗保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。

严重的发热反应

忠告患者MEKINIST与达拉非尼一起给药可能引起严重的发热反应。指导患者联系他们的医疗保健提供者如果他们在服用MEKINIST与dabrafenib时出现发烧[见警告和注意事项(5.8)]。

严重的皮肤毒性

建议患者 MEKINIST 可引起严重的皮肤毒性，可能需要住院治疗，并联系医疗保健提供者了解进行性或无法忍受的皮疹。如果患者出现严重皮肤反应的体征和症状，建议患者立即联系他们的医疗保健提供者[见警告和注意事项(5.9)]。

高血压

忠告患者MEKINIST可引起高血压并且他们需要接受血压监测并联系他们的医疗保健提供者如果他们出现高血压症状，例如严重头痛，视力模糊，或头晕[见不良反应(6.1) ]。

腹泻

忠告患者MEKINIST经常引起腹泻，在某些情况下可能很严重。如果治疗期间发生严重腹泻，告知患者需要联系他们的医疗保健提供者[见不良反应(6.1)]。

胚胎-胎儿毒性

告知孕妇和男性生殖潜力对胎儿的潜在风险[见警告和注意事项(5.13)，在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

• 建议女性就已知或疑似怀孕的情况联系医疗保健提供者。
• 建议有生育潜力的女性在用MEKINIST治疗期间和最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。
• 忠告有生育潜力女性伴侣的男性患者在用MEKINIST治疗期间和最后一次给药后4个月内使用避孕套。

哺乳期

建议妇女用MEKINIST治疗期间和末次剂量后4个月内不要母乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]。

不孕症

告知女性生殖潜力受损生育力的潜在风险[见特殊人群中的使用(8.3)]。

行政

指导患者饭前至少1小时或饭后至少2小时服用MEKINIST [见剂量和给药方法(2.3)]。

THxID ® BRAF 检测是生物梅里埃的商标。

Oncomine ™ Dx Target Test 是 Life Technologies Corporation 的商标，Life Technologies Corporation 是 Thermo Fisher Scientific Inc. 的一部分。

发行者：

诺华制药公司

East Hanover, New Jersey 07936

© 诺华

T2023-59

主要显示面板

NDC 0078-0666-15

Mekinist® （曲美替尼）片剂

0.5毫克*

仅接收

30 片

诺华

主要显示面板

NDC 0078-0668-15

Mekinist® （曲美替尼）片剂

2毫克*

仅接收

30 片

诺华

主要显示面板

NDC 0078-1105-15

Mekinist® （曲美替尼）片剂

0.5毫克*

仅接收

30 片

诺华

主要显示面板

NDC 0078-1112-15

Mekinist® （曲美替尼）片剂

2毫克*

仅接收

30 片

诺华

主要显示面板

NDC 0078-1161-47

仅接收

Mekinist® （

曲美替尼）

口服溶液

0.05 毫克/毫升*

90 mL（重构时）

致药剂师：配药前重新

配制*。放弃随附的

患者信息和

使用说明。

仅供护理人员管理。

诺华

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0002ad27-779d-42ab-83b5-bc65453412a1/spl-doc?hl=Trametinib

温馨提醒：

①建议您用 谷歌浏览器  在电脑上或手机  打开以上链接，就可以自动翻译成简体中文，而且翻译的还比较准确。

②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。